Oral AMXT 1501 Dicaprate i kombinasjon med DFMO

Pasientinkluderingskriterier

Personer som er kvalifisert til å delta i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Forstå og signer skriftlig Institusjonell vurderingskomité (IRB)-godkjent informert samtykkeskjema og være villig til å overholde alle studieprosedyrer.
2. Deltakere må være ≥18 år.
3. Pasienten er i stand til å ta orale medisiner.
4. Histologisk eller cytologisk dokumentert sykdom, med unntak av pasienter med kreft som ikke er biopsiert, men hvor det er radiologisk bevis på dokumentert sykdom.
5. Ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk solid svulst som ingen standardbehandling er anerkjent for eller som standardbehandling har mislyktes for.
6. Har evaluerbar eller målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1-kriterier eller mRECIST-kriterier for pleuralt mesothelioma (vedlegg 2).
7. Tumorvev og/eller arkivvev, ideelt sett fra original diagnostisk blokk eller pasientens siste biopsi, må lokaliseres med planer som skal sendes til studiesenteret eller gjøres tilgjengelig før første dose studieterapi og tilgjengelig for biomarkøranalyse. Arkivbiopsiprøver er bare nødvendig for pasienter som er registrert i del 1 eller 2.
8. Ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen (vedlegg 1).
9. Normal auditiv skarphet: definert som et normalt aldersrelatert audiogram.

10. Må ha tilstrekkelig benmarg og nyre-/leverfunksjon ved screening og baseline-besøk, definert som:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 7 dager før laboratorievurderingen.
    2. Blodplater ≥100×109/L, uten transfusjon innen 7 dager før laboratorievurderingen.
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL, uten transfusjonsstøtte innen 7 dager før laboratorievurderingen.
    4. Aktivert partiell tromboplastintid/partiell tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN.
    5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (hvis levermetastaser er tilstede, er ≤5×ULN tillatt).
    6. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN, (unntatt for pasienter med kjent Gilberts syndrom hvor ≤3×ULN er tillatt). Bekreftelse av Gilberts diagnose krever forhøyede ukonjugerte (indirekte) bilirubinverdier; normal fullstendig blodtelling de siste 12 måneder, blodutstryk og retikulocytttelling; normale aminotransferaser og alkalisk fosfatase (ALK) de siste 12 månedene.
    7. Pasienten er klinisk euthyroid.
    8. Nyre: Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73m2 for pasienter med serumkreatininnivåer over 1,5×ULN.
    9. Eventuelle laboratorieavvik i grad 3 eller høyere bør diskuteres og godkjennes av medisinsk overvåker før påmelding (selv om det ikke anses som klinisk signifikant);
11. Pasientkompatibilitet og geografisk nærhet (som bestemt av PI) som tillater adekvat oppfølging.
12. Både mannlige og kvinnelige pasienter må være villige til å samtykke til bruk av svært effektiv prevensjon (se avsnitt 9.7.3) før studiestart, under behandling og minst 3 måneder etterpå.

13. Pasient med DIPG må:

    a) Være ≥12 år og >40 kg i vekt. b) Har radiologisk dokumentert sykdom: i. Pasienter med refraktær eller progressiv DIPG, definert som svulster med et pontinert episenter og diffus involvering av minst 2/3 av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.

    ii. Pasienter med hjernestammesvulster som ikke oppfyller radiografiske kriterier eller ikke anses å være typiske DIPG vil være kvalifisert dersom svulstene er biopsiert og påvist å være høygradige gliomer (som anaplastisk astrocytom, glioblastom H3K27M mutant DMG).

    c) Har evaluerbar eller målbar sykdom ved magnetisk resonanstomografi (MRI) kriterier (Cooney et al., 2020).

    d) Resultatpoeng: i. Pasienter >16 år, Karnofsky skårer ≥50 % (vedlegg 5). ii. Pasienter >12 og ≤16 år, Lansky ≥50 % (vedlegg 6). Merk: Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

    e) Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi mot kreft: i. Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea).

    ii. Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor.

    iii. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.

    iv. Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.

    v. Monoklonale antistoffer: >21 dager må ha gått fra infusjonen av siste dose antistoff og toksisitet relatert til antistoffbehandling må gjenopprettes til grad ≤1.

    vi. Strålebehandling: Pasienter må ha hatt sin siste fraksjon av kraniospinal eller fokal bestråling >4 uker før innskrivning.

    vii. Stamcelletransplantasjon: Pasienter må være ≥3 måneder siden autolog stamcelletransplantasjon. Pasienter som har fått allogen stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert for studier.

    Pasienteksklusjonskriterier

    Enkeltpersoner vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de:

1) Har en anfallslidelse der >1 anfall har oppstått i løpet av det siste året. 2) Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. signifikante hjerteledningsavvik, ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association grad 3 eller høyere kongestiv hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering eller høyere grad 2) vaskulær sykdom, eller historie med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) innen 6 måneder etter registrering.

3) Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt EKG som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Screening QTcF-intervall >480 ms er ekskludert. I tilfelle en enkelt QTcF er >480 ms, kan pasienten registrere seg hvis gjennomsnittlig QTcF for de 3 EKG-ene er <480 ms. For pasienter med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall >120 ms), kan JTc-intervallet brukes i stedet for QTcF med sponsorgodkjenning. JTc må være <340 ms hvis JTc brukes i stedet for QTcF. Pasienter med intraventrikulær forsinkelse på grunn av venstre grenblokk er ekskludert. Merk: QTcF-forlengelse på grunn av pacemaker kan registreres hvis JTc er normal.

4) Pasient med behandlede (kirurgisk utskåret eller bestrålet) og stabile hjernemetastaser er kvalifisert så lenge behandlingen var minst 4 uker før oppstart av studiemedikamentet og baseline computertomografi (CT) med kontrast eller MR innen 2 uker etter oppstart av studiemedikamentet er negativt for nye hjernemetastaser. Pasienter med stabile hjernemetastaser skal ikke kreve behandling med kortikosteroider.

5) Ha en større operasjon, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 4 uker før dag 1.

6) Har aktive, bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi.

7) Kvinner som er gravide eller ammende. MERK: Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en "negativ" serumgraviditetstest innen 1 uke før behandling.

a) Kvinner som ikke er OCBP definert som noen av følgende: i. Postmenopausal med >1 år siden siste menstruasjon og:

1. Hvis yngre enn 65 år, med follikkelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/ml.
2. Hvis eldre enn 65 år og ikke på hormonbehandling (HRT), med FSH >30 mIU/ml.
3. Hvis eldre enn 65 år og på HRT, er FSH-kravet ikke aktuelt. Postmenopausale kvinner på HRT vil bli tillatt dersom behandlingen er stabil i minst 6 måneder før dosering av studiemedikament(er).
4. Skriftlig medisinsk dokumentasjon på å være sterilisert (f. hysterektomi, dobbel ooforektomi, bilateral salpingektomi) med prosedyren utført minst 6 måneder før dosering av studiemedikament(er). Merk: Tuballigering regnes ikke som en form for permanent sterilisering.
5. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

8) Har gjennomgått behandling med strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi eller immunterapi innen 4 uker før studiestart (6 uker for nitrosourea eller Mitomycin C). Pasienter kan heller ikke ha noen uavklart toksisitet > grad 1 fra tidligere kreftbehandling, bortsett fra stabile kroniske toksisiteter som ikke forventes å gå over (dvs. perifer nevropati, alopecia etc.). Pasienter som har et pågående behov for skjoldbruskkjertelerstatningsterapi fra tidligere eksponering for en sjekkpunkthemmer, men som er klinisk euthyroid er tillatt.

9) Har en uvilje eller manglende evne til å overholde prosedyrer som kreves i denne protokollen.

10) Aktuell aktiv leversykdom uansett årsak, inkludert hepatitt A (hepatitt A virus immunglobulin M positiv), hepatitt B (hepatitt B virus [HBV] overflateantigen positiv) eller hepatitt C (hepatitt C virus [HCV] antistoff positiv, bekreftet av HCV ribonukleinsyre). Personer med HCV med upåviselig virus etter behandling er kvalifisert. Personer med en tidligere historie med HBV er kvalifisert hvis kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) for HBV-DNA er negativ. Merk at forhøyede nivåer av biotin kan forstyrre viral serologitesting.

11) Har en alvorlig ikke-malign sykdom som etter etterforskeren og/eller den medisinske overvåkeren mener kan kompromittere protokollmålene.

12) Pasienter som for øyeblikket mottar et annet undersøkelsesmiddel eller som har mottatt et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 28 dagene.

13) Kjent gastrointestinal sykdom eller prosedyre som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet, inkludert manglende evne til å svelge hele kapsler eller tilstander som kan forstyrre absorpsjonen. Medical Monitor bør kontaktes for spørsmål angående dette eksklusjonskriteriet.

14) Pasienter som har utvist allergiske reaksjoner på en lignende strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering.

15) Bruk av biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskudd som inneholder biotin høyere enn det daglige tilstrekkelige inntaket på 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Merk: Forsøkspersoner som bytter fra en høy dose til en dose på 30 µg/dag eller mindre er kvalifisert for studieopptak.) 16) Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)-1 eller HIV-2. Unntak: personer med godt kontrollert HIV (f.eks. CD4 >350/mm3 og upåviselig viral belastning) er kvalifisert.