Oral AMXT 1501 Dicaprate w połączeniu z DFMO

Kryteria włączenia pacjentów

Osoby kwalifikujące się do udziału w tym badaniu muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

1. Zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) i być gotowym do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.
2. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
3. Pacjent może przyjmować leki doustne.
4. Choroba udokumentowana histologicznie lub cytologicznie, z wyjątkiem pacjentów z nowotworami, które nie zostały poddane biopsji, ale w przypadku których istnieją radiologiczne dowody udokumentowanej choroby.
5. Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, dla którego nie rozpoznano standardowej terapii lub dla którego standardowa terapia zawiodła.
6. Ma chorobę, którą można ocenić lub zmierzyć według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1 lub kryteriów mRECIST dla międzybłoniaka opłucnej (Załącznik 2).
7. Tkanka guza i/lub tkanka archiwalna, najlepiej z pierwotnego bloku diagnostycznego lub ostatniej biopsji pacjenta, musi zostać zlokalizowana z planami przekazania do ośrodka badawczego lub udostępniona przed pierwszą dawką badanej terapii i udostępniona do analizy biomarkerów. Archiwalne próbki biopsji są wymagane tylko w przypadku pacjentów włączonych do części 1 lub 2.
8. Stan sprawności 0 lub 1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Załącznik 1).
9. Normalna ostrość słuchu: zdefiniowana jako prawidłowy audiogram związany z wiekiem.

10. Musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i nerek/wątroby podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych, zdefiniowaną jako:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną.
    2. Płytki ≥100×109/L, bez transfuzji w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną.
    3. Hemoglobina ≥9 g/dl, bez wspomagania transfuzją w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną.
    4. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji / czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT/PTT) ≤1,5 ​​× GGN.
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × ULN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby dopuszczalne jest ≤5 × ULN).
    6. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, u których dopuszczalne jest stężenie ≤3 × GGN). Potwierdzenie diagnozy Gilberta wymaga podwyższonego poziomu bilirubiny nieskoniugowanej (pośredniej); normalna pełna morfologia krwi w ciągu ostatnich 12 miesięcy, rozmaz krwi i liczba retikulocytów; normalnych aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej (ALK) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
    7. Pacjent jest w klinicznej eutyreozie.
    8. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 × GGN.
    9. Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3. lub wyższego powinny zostać omówione i zatwierdzone przez monitora medycznego przed włączeniem do badania (nawet jeśli nie są uważane za klinicznie istotne);
11. Zgodność pacjenta i bliskość geograficzna (określona przez PI), które umożliwiają odpowiednią obserwację.
12. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 9.7.3). przed włączeniem do badania, w trakcie leczenia i co najmniej 3 miesiące później.

13. Pacjent z DIPG musi:

    a) Mieć ≥12 lat i ważyć >40 kg. b) Mają udokumentowaną radiologicznie chorobę: Pacjenci z opornym na leczenie lub postępującym DIPG, zdefiniowanym jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem co najmniej 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.

    II. Pacjenci z guzami pnia mózgu, które nie spełniają kryteriów radiograficznych lub nie są uważane za typowe DIPG, będą kwalifikować się, jeśli guzy zostały poddane biopsji i udowodniono, że są to glejaki o wysokim stopniu złośliwości (takie jak gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy H3K27M mutant DMG).

    c) Mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć za pomocą kryteriów obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (Cooney i in., 2020).

    d) Wynik wydajności: Pacjenci >16 r.ż., punktacja Karnofsky'ego ≥50% (załącznik 5). II. Pacjenci >12 i ≤16 lat, Lansky ≥50% (Załącznik 6). Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

    e) Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii przeciwnowotworowych: Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).

    II. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu.

    iii. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.

    iv. Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu każdego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe.

    v. Przeciwciała monoklonalne: Od wlewu ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć >21 dni, a stopień toksyczności związany z terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia ≤1.

    wi. Radioterapia: Pacjenci musieli przejść ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-rdzeniowego lub ogniskowego > 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

    VII. Przeszczep komórek macierzystych: Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 miesiące od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się do badania.

    Kryteria wykluczenia pacjenta

    Osoby zostaną wykluczone z udziału w badaniu, jeśli:

1) Masz zaburzenie napadowe, w którym wystąpił > 1 napad w ciągu ostatniego roku. 2) mają klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową (np. znaczne zaburzenia przewodzenia w sercu, niekontrolowane nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca lub niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, zaburzenia obwodowe stopnia 2. lub wyższe) choroba naczyniowa lub incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie [CVA]) w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

3) Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Wyklucza się badanie przesiewowe odstępu QTcF >480 ms. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTcF wynosi >480 ms, pacjent może zostać włączony, jeśli średni odstęp QTcF dla 3 EKG wynosi <480 ms. U pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS >120 ms) zamiast QTcF można zastosować odstęp JTc za zgodą sponsora. JTc musi wynosić <340 ms, jeśli zamiast QTcF stosuje się JTc. Pacjenci z opóźnieniem śródkomorowym z powodu bloku lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni. Uwaga: Wydłużenie odstępu QTcF z powodu stymulatora może zostać zarejestrowane, jeśli JTc jest prawidłowe.

4) Pacjenci z leczonymi (wyciętymi chirurgicznie lub napromieniowanymi) i stabilnymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, o ile leczenie trwało co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i wyjściową tomografią komputerową (CT) mózgu z kontrastem lub MRI w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badanego leku daje wynik ujemny w kierunku nowych przerzutów do mózgu. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu nie mogą wymagać leczenia kortykosteroidami.

5) Przeprowadzić poważną operację, inną niż operacja diagnostyczna, w ciągu 4 tygodni przed dniem 1.

6) Mają aktywne infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, wymagające leczenia ogólnoustrojowego.

7) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć „ujemny” test ciążowy z surowicy w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia.

a) Kobiety niebędące OCBP zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych: Postmenopauza z >1 rokiem od ostatniej miesiączki i:

1. Jeśli masz mniej niż 65 lat, z hormonem folikulotropowym (FSH) > 40 mIU/ml.
2. Jeśli masz więcej niż 65 lat i nie stosujesz hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), z FSH >30 mIU/ml.
3. Jeśli pacjent ma więcej niż 65 lat i stosuje HTZ, wymóg FSH nie ma zastosowania. Kobiety po menopauzie stosujące HTZ zostaną dopuszczone, jeśli leczenie jest stabilne przez co najmniej 6 miesięcy przed podaniem dawki badanego leku (leków).
4. Pisemna dokumentacja medyczna sterylizacji (np. histerektomia, podwójne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu) z zabiegiem przeprowadzonym co najmniej 6 miesięcy przed podaniem badanego leku (leków). Uwaga: Podwiązanie jajowodów nie jest uważane za formę trwałej sterylizacji.
5. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

8) Przeszli radioterapię, operację, chemioterapię lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C). U pacjentów może również nie występować żadna nierozwiązana toksyczność >1. stopnia z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem stabilnej przewlekłej toksyczności, która nie powinna ustąpić (tj. neuropatia obwodowa, łysienie itp.). Pacjenci, którzy stale wymagają terapii zastępczej tarczycy z powodu wcześniejszej ekspozycji na inhibitor punktu kontrolnego, ale którzy są w klinicznej eutyreozie, są dopuszczeni.

9) Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w niniejszym protokole.

10) Aktualna czynna choroba wątroby z dowolnej przyczyny, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu A (dodatni immunoglobulina M wirusa zapalenia wątroby typu A), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV], potwierdzone przez kwas rybonukleinowy HCV). Kwalifikują się pacjenci z HCV z niewykrywalnym wirusem po leczeniu. Osoby z wcześniejszą historią HBV kwalifikują się, jeśli ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) dla DNA HBV jest ujemna. Należy pamiętać, że podwyższone poziomy biotyny mogą zakłócać testy serologiczne wirusów.

11) Cierpi na poważną chorobę niezłośliwą, która w opinii Badacza i/lub Monitora Medycznego może zagrozić celom protokołu.

12) Pacjenci, którzy obecnie otrzymują jakikolwiek inny badany środek lub otrzymali badany środek w ciągu ostatnich 28 dni.

13) Znana choroba lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie badanego leku, w tym niezdolność do połykania całych kapsułek lub stany, które mogą zakłócać wchłanianie. W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących tego kryterium wykluczenia należy kontaktować się z Monitorem Medycznym.

14) Pacjenci, u których wystąpiły reakcje alergiczne na podobny związek strukturalny, czynnik biologiczny lub preparat.

15) Stosowanie biotyny (tj. witaminy B7) lub suplementów zawierających biotynę w ilości większej niż dzienna odpowiednia dawka 30 µg (NIH-ODS, 2020). (Uwaga: Pacjenci, którzy przestawili się z wysokiej dawki na dawkę 30 µg/dzień lub mniejszą, kwalifikują się do udziału w badaniu). 16) Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)-1 lub HIV-2. Wyjątek: kwalifikują się osoby z dobrze kontrolowanym wirusem HIV (np. CD4 >350/mm3 i niewykrywalnym miano wirusa).