2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患患者の肝脂肪に対するデュラグルチドの効果 (D-LIFT)

目的 非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、2 型糖尿病 (T2DM) 患者の公衆衛生上の問題です。 NAFLD 患者における 2 型糖尿病の存在は、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) として知られるより深刻な肝疾患への進行の危険因子です。 NASH は、一部の患者で肝線維症、肝硬変、肝細胞がんに進行する可能性があります。 GLP-1 受容体アゴニストは、高血糖と体重を減少させる抗糖尿病薬のクラスです。 リラグルチドは、2 型糖尿病および NAFLD 患者の肝脂肪を減少させることが示されている、毎日注射可能な GLP-1 受容体アゴニストです。 デュラグルチドは、2 型糖尿病に対して承認されている毎週注射可能な GLP-1 受容体アゴニストです。 肝臓脂肪に対するデュラグルチドの効果に関するデータはほとんどありません。 したがって、本研究は、2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患の患者の肝脂肪に対するデュラグルチドの効果を評価することを計画しています。

材料と方法 研究デザイン この D-LIFT (肝臓脂肪に対するデュラグルチドの効果) 試験は、デュラグルチド 0.75 mg を週 1 回 4 週間皮下投与し、続いて週 1.5 mg の効果を調べる研究者主導の前向き非盲検ランダム化臨床試験です。 2 型糖尿病および NAFLD 患者における 2 型糖尿病の標準治療と 2 型糖尿病の標準治療（デュラグルチドを除く）に含まれる場合、20 週間。 肝脂肪症（肝細胞の細胞内脂肪蓄積）は、肝脂肪の検証済みの定量的バイオマーカーである MRI-PDFF によって測定されます。 この研究はCONSORTガイドラインに従って実施されます。 この試験の患者集団は、主に 2 型糖尿病およびその他の併存疾患の管理のために訪問する Medanta-The Medicity Hospital 内分泌外来診療所から得られます。 この研究は、北インドの三次医療センターであるMedanta-The Medicity Hospital、Gurugram、Haryanaで実施されます。 適格とみなされた患者は、試験のためにスクリーニングされます。 臨床試験プロトコルは、承認のために施設の倫理審査委員会に提示されます。 研究への登録前に、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。

包含および除外基準

患者は、以下の基準をすべて満たす場合、研究に登録されます。

1. 20 歳以上の男性または女性で、2 型糖尿病と診断されてから 3 か月以上が経過し、次の 2 つの基準をすべて満たしている。

   1. HbA1c ≤ 7.0% および ≥ 10.0% の標準的な抗糖尿病薬 (メトホルミン、DPP-4 阻害剤、スルホニル尿素またはインスリン、任意の組み合わせ) (≤53 および ≥86 mmol/mol) スクリーニング時
   2. -MRI-PDFFのスクリーニングで脂肪肝（MRI-PDFF> 6％）を記録している
2. 被験者は、病歴、身体検査、実験室での調査に基づいて、医学的に安定している必要があります。
3. 被験者は、このプロトコルで指定された禁止事項および制限事項を順守する意思があり、順守できる必要があります。
4. 各被験者は、研究の目的を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名する必要があります。

さらに、以下に説明するすべての条件が除外基準と見なされます。

1. -糖尿病性ケトアシドーシス、1型糖尿病、膵臓またはベータ細胞移植、または膵炎または膵臓切除術に続発する糖尿病の病歴。
2. -不安定または不安定な血糖コントロールの病歴。FPGまたはSMBGによるグルコース測定値が大きく変動するため、治療期間中の安定したグルコースコントロールはありそうにありません。
3. -精神障害の診断および統計マニュアル（第5版）（DSM-V）基準による薬物またはアルコール乱用の履歴 スクリーニング前の3年以内、またはスコアが8以上のアルコール使用障害識別テスト（AUDIT）、またはアルコール消費過去 5 年間に連続 3 か月以上、女性は 1 日 20g 以上、男性は 30g 以上。

4. -スクリーニング時の甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が<0.45 mIU / Lまたは> 10 mIU / L。

   注: 甲状腺ホルモン補充療法を受けている被験者は、登録前に少なくとも 4 週間は安定した用量と投薬計画を使用している必要があります。

5. -PPARγアゴニスト[例：チアゾリジンジオン（ピオグリタゾン]）、SGLT2阻害剤（例：カナグリフロジン、エンパグリフロジン）または別のGLP-1受容体アゴニスト（例：リラグルチド）の使用 登録前24週間以内。
6. BMI≧23kg/m2または≧40kg/m2。
7. -進行中の摂食障害、またはスクリーニング訪問前の12週間以内の大幅な体重減少または体重増加は、5％の増加または減少として定義されます 体重 クリニックベースの測定に基づく、または利用できない場合は、被験者のレポートに基づく。
8. -スクリーニング前の3か月以内の減量薬（処方および/または市販）の使用、またはスクリーニング前の12か月以内の減量/ダイエットプログラムに参加した。
9. -免疫抑制療法による治療、または透析または腎移植の病歴が必要な腎疾患。
10. -心筋梗塞、不安定狭心症、肺高血圧症、血行再建術（ステントまたはバイパス移植手術など）、またはスクリーニング前3か月以内の脳血管障害、または血行再建術が計画されている、または被験者はニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスの病歴を持っていますIII-IV 心疾患。
11. -B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎抗体（抗HCV）陽性の病歴、またはその他の臨床的に活動的な肝疾患、または検査でHBsAgまたは抗HCVが陽性。
12. -スクリーニング前3か月以内のビタミンEの使用。
13. -以前の肥満症の病歴（例：Roux-en-Y胃バイパス）またはその他の主要な上部消化管外科手術（胃切除を含む）。
14. -糖尿病性胃不全麻痺（または食後の膨満感または嘔吐を含むこの障害を示唆する症状）、吸収不良、炎症性腸疾患、またはその他の慢性的で臨床的に重要な胃腸障害の病歴。
15. 推定糸球体濾過率 (eGFR)
16. -体内に金属材料を持っている、または持っている可能性がある、またはMR検査の禁忌の歴史を持つ被験者。
17. 空腹時血清トリグリセリド≧600 mg/dL (6•74 mmol/L)のスクリーニング。
18. 閉所恐怖症、または磁気共鳴画像法による以前の否定的な経験に関連する不安、または被験者が磁気共鳴画像法に参加したくない場合。
19. -スクリーニング時の臨床的に重要な血液障害（例、症候性貧血、増殖性骨髄障害、血小板減少症）。
20. -スクリーニングで陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の病歴。
21. -スクリーニング前の12週間以内の大手術（例：全身麻酔が必要）、または手術から完全に回復していない、または被験者が研究に参加すると予想される期間中に手術が計画されている。
22. デュラグルチドの使用に対する禁忌（DULAGLUTIDE US Prescribing Informationによる）。

23. -コルチコステロイド薬または免疫抑制剤の現在の使用、またはコルチコステロイド薬または免疫抑制剤による治療が必要になる可能性があります。

    注：吸入、鼻腔内、関節内、または局所コルチコステロイド、または治療的代替用量のコルチコステロイドを使用している被験者は参加できます。

24. -妊娠中または授乳中の女性、またはこの研究に登録している間に妊娠を計画している女性。
25. -重大な心臓、血管、肺、腎臓、胃腸、内分泌、神経、血液、リウマチ、精神、または代謝障害の病歴。
26. メトトレキサートのような脂肪肝を引き起こすことが知られている薬物の使用。

スクリーニング時のベースライン評価 すべての患者は、無作為化の前に、詳細な病歴および身体検査を含むベースライン評価を受けます。

無作為化 研究助手は、コンピューターで生成された数値を使用して、1:1 の比率で患者をデュラグルチド群または対照群のいずれかに無作為に割り付けます。 SPSS ソフトウェアを使用して、000 から 999 までの 60 個の乱数を生成します。 乱数は 2 で除算され、リマインダーが記録されます。 リマインダー 0、& 1 は、それぞれデュラグルチドとコントロール グループに対応します。 これらの数が等しいことが保証されます。 上部にシリアル番号、封筒の内側に割り当てられたグループが記載された不透明な封筒が用意されます。 被験者を募集した後、対応するシリアル番号が記載された封筒が開かれ、被験者は封筒を開いた後に関連するグループに割り当てられます。 その後、患者は内分泌部門のそれぞれのコンサルタント（MSK、SKM、KJF、AM）に送り返され、2型糖尿病の治療の開始および/または調整（デュラグルチドまたは対照群への無作為化による）およびその他の共同治療が行われます。罹患率。 治療の割り当てはオープンラベルになります。

研究訪問 ベースライン訪問での慎重な評価の後、すべての包含および除外基準を満たす患者は、デュラグルチド 0.75 mg を毎週 4 週間、続いて毎週 1.5 mg を 20 週間、さらに 2 型糖尿病の標準治療を受けるように無作為に割り付けられます。 対照群は 2 型糖尿病の標準治療を受け、GLP-1 受容体アゴニスト以外の抗糖尿病薬によって治療の漸増が行われます。 患者は、12週目と24週目にフォローアップのために外来内分泌クリニックに戻るように勧められます。

一次および二次アウトカム 一次アウトカムの尺度は、9 つ​​の肝臓セグメントのそれぞれにある共局在領域 (ROI) で MRI-PDFF によって定量化された肝臓脂肪の変化です。 副次評価項目は、血清 AST、ALT、および GGT 値の変化です。フィブロスキャン、心臓代謝マーカー、すなわちIL-1、TNF-α、hs-CRP、レプチン、アディポネクチン、ホモシステイン、および線維症マーカーの変化。

MRI-PDFF プロトコル 脂肪定量化のための MRI-PDFF MRI-PDFF は、肝臓脂肪を正確に推定できる、非侵襲的で客観的かつ定量的な MR イメージングベースのバイオマーカーです。 MRI-PDFF は、NASH 臨床試験で治療反応を評価するための堅牢な手法であることが実証されています。 この研究では、ベースライン MRI-PDFF の取得から治験薬の開始までの時間間隔は 1 週間未満になります。

肝臓全体の詳細な脂肪マッピング用の MRI-PDFF すべての MR 検査は、放射線科医の調査官 (SK) の指示の下、Medanta Radiology 部門の経験豊富な MR 技師によって行われます。 患者の治療グループの割り当て、臨床および生化学データ、およびスキャンの順序 (ベースラインとフォローアップ) を知らされていない放射線科医の調査官が、画像解析を行います。

治療前後の ROI 共局在化 肝臓脂肪含有量の縦方向の変化を評価するために、ベースラインおよびフォローアップ MRI 検査で、9 つの肝臓セグメント (9 つの個別の ROI) のそれぞれに 1 つの共局在化 ROI を配置します。

統計分析計画 分析には、さまざまな人口統計学的、臨床的、検査パラメータなどに関する患者のプロファイリングが含まれます。定量的データは平均と標準偏差の観点から提示され、定性的/カテゴリデータは絶対数と比率として提示されます。 2 つのグループを比較するために、カテゴリ変数にはカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確確率検定が使用され、連続変数間の差には独立標本の t 検定またはウィルコクソン-マン-ホイットニーの U 検定が使用されます。 ピアソン相関係数は、変数間の相関を評価するために使用されます。 治療グループ内の一次および二次転帰の追加分析は、両側独立サンプル t 検定、対応のある t 検定、またはノンパラメトリック検定を使用して実行されます。 P 値 < 0.05 は統計的に有意と見なされます。 分析には SPSS ソフトウェアを使用します。

サンプルサイズの計算 治験責任医師は、デュラグルチド群と対照群の間の 5% の差が、最小限の認識可能で臨床的に関連のある差であると想定しました。 コレセベラムとエゼチミブを含む以前の同様の臨床研究の結果に基づいて、治験責任医師は、エンパグリフロジン群ではベースラインと比較して肝脂肪が5％以上減少し、対照群では肝臓脂肪が減少すると予測しました。

サンプルサイズの計算方法

仮定:

デュラグルチド群におけるベースラインから 20 週までの肝脂肪の変化 (m1) = 5.0 単位 コントロール群におけるベースラインから 20 週までの肝脂肪の変化 (m2) = 1.0 単位 信頼水準 -95% 検出力 - 90% 変動係数 = 80 %

サンプルサイズの計算式:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2 ここで、Zα は目的の信頼度に対応する正規分布の値 Zβ は目的の検出力 σ1 に対応する正規分布の値であり、 σ2 は 2 つのグループの標準偏差です。これらの仮定により、グループあたりのサンプル サイズは 20 になります。 研究者は、ドロップアウト後でも十分な力を確保するために、各グループで 30 人を無作為化します。

患者の機密保持 機密保持を確保するための予防措置が講じられます。 データ収集フォームは、研究に含まれる患者の名前を明らかにしません。 すべての参加者は、研究への登録に直接起因する悪影響の費用をカバーするために保険でカバーされます。