Effetto di Dulaglutide sul grasso epatico nei pazienti con diabete di tipo 2 e steatosi epatica non alcolica (D-LIFT)

OBIETTIVO La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è un problema di salute pubblica nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). La presenza di diabete di tipo 2 nei pazienti con NAFLD è un fattore di rischio per la sua progressione verso una malattia epatica più grave nota come steatoepatite non alcolica (NASH). La NASH, a sua volta, può progredire in fibrosi epatica, cirrosi e cancro epatocellulare in alcuni pazienti. Gli agonisti del recettore del GLP-1 sono una classe di agenti antidiabetici che riducono l'iperglicemia e il peso corporeo. Liraglutide è un agonista del recettore GLP-1 iniettabile quotidianamente che ha dimostrato di ridurre il grasso epatico nei pazienti con diabete di tipo 2 e NAFLD. Dulaglutide è un agonista del recettore GLP-1 iniettabile settimanalmente approvato per il diabete di tipo 2. I dati riguardanti l'effetto di dulaglutide sul grasso del fegato sono scarsi. Pertanto, il presente studio intende valutare l'effetto di dulaglutide sul grasso epatico in pazienti con diabete di tipo 2 e steatosi epatica non alcolica.

Materiali e metodi Disegno dello studio Questo studio clinico D-LIFT (Effect of dulaglutide on Liver Fat) è uno studio clinico randomizzato, prospettico, in aperto, avviato da un investigatore per esaminare l'effetto di dulaglutide 0,75 mg per via sottocutanea alla settimana per 4 settimane, seguito da 1,5 mg alla settimana per 20 settimane se incluso nel trattamento standard per il diabete di tipo 2 rispetto al trattamento standard per il diabete di tipo 2 (meno dulaglutide) in pazienti con diabete di tipo 2 e NAFLD. La steatosi epatica (accumulo di grasso intracellulare negli epatociti) sarà misurata mediante MRI-PDFF, un biomarcatore quantitativo validato per il grasso epatico. Lo studio sarà condotto secondo le linee guida del CONSORT. La popolazione di pazienti per lo studio proverrà dalla clinica endocrina ambulatoriale del Medanta-The Medicity Hospital, che verrebbe visitata principalmente per la gestione del diabete di tipo 2 e di altre comorbilità. Lo studio sarà condotto a Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, che è un centro di assistenza terziaria nel nord dell'India. I pazienti ritenuti idonei saranno sottoposti a screening per la sperimentazione. Il protocollo della sperimentazione clinica sarà presentato per l'approvazione al comitato di revisione etica istituzionale. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'arruolamento nello studio.

Criteri di inclusione ed esclusione

I pazienti verranno arruolati nello studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Un uomo o una donna di età pari o superiore a 20 anni con diagnosi di diabete di tipo 2 da almeno 3 mesi che soddisfa tutti i seguenti due criteri:

   1. Con agenti antidiabetici standard (metformina, inibitori della DPP-4, sulfoniluree o insulina, in qualsiasi combinazione) con un HbA1c di ≤ 7,0% e ≥10,0% (≤53 e ≥86 mmol/mol) allo screening
   2. Avere steatosi epatica documentata (MRI-PDFF> 6%) allo screening MRI-PDFF
2. I soggetti devono essere clinicamente stabili sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico e delle indagini di laboratorio.
3. I soggetti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate nel presente protocollo.
4. Ogni soggetto deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che lui o lei comprende lo scopo dello studio e sono disposti a partecipare allo studio.

Inoltre, saranno considerate criteri di esclusione tutte le condizioni di seguito descritte:

1. Storia di chetoacidosi diabetica, diabete di tipo 1, pancreas o trapianto di cellule beta o diabete secondario a pancreatite o pancreatectomia.
2. Storia di controllo glicemico fragile o labile, con misurazioni del glucosio ampiamente variabili mediante FPG o SMBG tali che sarebbe improbabile un controllo glicemico stabile durante il periodo di trattamento.
3. Storia di abuso di droghe o alcol secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (5a edizione) (DSM-V) nei 3 anni precedenti lo screening, o un test di identificazione dei disturbi da uso di alcol (AUDIT) con un punteggio ≥8, o consumo di alcol superiore a 20 g al giorno nel caso delle donne e superiore a 30 g al giorno nel caso degli uomini per almeno tre mesi consecutivi nei precedenti 5 anni.

4. Valore dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) <0,45 mIU/L o >10 mIU/L allo screening.

   Nota: i soggetti in terapia sostitutiva con ormone tiroideo devono essere in una dose stabile e regime di dosaggio per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

5. Uso di un agonista PPARγ [ad esempio, un tiazolidinedione (pioglitazone], un inibitore SGLT2 (ad esempio, canagliflozin, empagliflozin) o un altro agonista del recettore del GLP-1 (ad esempio, liraglutide) entro 24 settimane prima dell'arruolamento.
6. BMI ≥23 kg/m2 o ≥40 kg/m2.
7. Disturbo alimentare in corso, o una significativa perdita di peso o aumento di peso entro 12 settimane prima della visita di screening, definito come un aumento o una diminuzione del 5% del peso corporeo sulla base della misurazione clinica o, se non disponibile, sulla base del rapporto del soggetto.
8. Uso di farmaci per la perdita di peso (prescrizione e/o da banco) entro 3 mesi prima dello screening o aver partecipato a un programma di perdita di peso/dieta entro 12 mesi prima dello screening.
9. Malattia renale che ha richiesto un trattamento con terapia immunosoppressiva o una storia di dialisi o trapianto renale.
10. Infarto del miocardio, angina instabile, ipertensione polmonare, procedura di rivascolarizzazione (ad es. intervento chirurgico di innesto di stent o bypass) o incidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti la pianificazione dello screening o della procedura di rivascolarizzazione o il soggetto ha una storia di classe New York Heart Association (NYHA) Malattie cardiache III-IV.
11. Anamnesi positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV), o altra malattia epatica clinicamente attiva, o test positivi per HBsAg o anti-HCV allo screening.
12. Uso di vitamina E entro 3 mesi prima dello screening.
13. Anamnesi di precedente intervento bariatrico (ad es. Bypass gastrico Roux-en-Y) o altra procedura chirurgica maggiore del tratto gastrointestinale superiore (inclusa resezione gastrica).
14. Storia di gastroparesi diabetica (o sintomi indicativi di questo disturbo, inclusi gonfiore postprandiale o vomito), malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi altro disturbo gastrointestinale cronico clinicamente importante.
15. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)
16. Soggetti con una storia di avere o possibilmente avere materiale metallico nel corpo o qualsiasi controindicazione per un esame RM.
17. Screening dei trigliceridi sierici a digiuno ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Claustrofobia o ansia correlata a precedenti esperienze negative con procedure di risonanza magnetica o se il soggetto non è disposto a partecipare a procedure di risonanza magnetica.
19. Disturbo ematologico clinicamente importante (ad es. Anemia sintomatica, disturbo proliferativo del midollo osseo, trombocitopenia) allo screening.
20. Anamnesi positiva per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
21. Intervento chirurgico maggiore (ad esempio, che richiede anestesia generale) entro 12 settimane prima dello screening, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto partecipi allo studio.
22. Controindicazioni all'uso di dulaglutide (secondo DULAGLUTIDE US Prescribing Information).

23. Uso corrente di un farmaco a base di corticosteroidi o di un agente immunosoppressore, o che potrebbe richiedere un trattamento con un farmaco a base di corticosteroidi o un agente immunosoppressore.

    Nota: possono partecipare soggetti che utilizzano corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica o corticosteroidi in dosi terapeutiche sostitutive.

24. Gravidanza o donne che allattano o pianificano una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio.
25. Storia di significativi disturbi cardiaci, vascolari, polmonari, renali, gastrointestinali, endocrini, neurologici, ematologici, reumatologici, psichiatrici o metabolici.
26. Uso di farmaci noti per causare steatosi epatica come il metotrexato.

Valutazione di base allo screening Tutti i pazienti saranno sottoposti a una valutazione di base prima della randomizzazione, inclusa anamnesi medica dettagliata ed esame fisico.

Randomizzazione Un assistente di ricerca randomizzerà i pazienti nel gruppo dulaglutide o nel gruppo di controllo in un rapporto 1:1 utilizzando numeri generati dal computer. Il software SPSS verrà utilizzato per generare 60 numeri casuali tra 000 e 999. I numeri casuali verranno divisi per 2 e il promemoria annotato. I promemoria 0 e 1 corrisponderanno rispettivamente a dulaglutide e al gruppo di controllo. Sarà garantito che questi siano in numero uguale. Verranno predisposte buste opache con numero di serie in alto e gruppo assegnato all'interno della busta. Dopo aver reclutato i soggetti, la busta con il numero di serie corrispondente verrà aperta e i soggetti assegnati ai gruppi pertinenti dopo l'apertura della busta. I pazienti verranno quindi rimandati ai rispettivi consulenti (MSK, SKM, KJF, AM) nel reparto endocrino per l'inizio e/o l'aggiustamento del trattamento per il diabete di tipo 2 (secondo la randomizzazione in dulaglutide o gruppi di controllo) e altri co- morbilità. L'allocazione del trattamento sarà in aperto.

Visite di studio Dopo un'attenta valutazione alla visita di base, i pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione saranno randomizzati a ricevere dulaglutide 0,75 mg settimanali per 4 settimane seguito da 1,5 mg settimanali per 20 settimane più trattamento standard per il diabete di tipo 2. Il gruppo di controllo riceverà un trattamento standard per il diabete di tipo 2 e la titolazione del trattamento sarà effettuata con farmaci antidiabetici diversi dall'agonista del recettore del GLP-1. Ai pazienti verrà consigliato di tornare alla clinica endocrina ambulatoriale per le visite di follow-up alle settimane 12 e 24.

Esiti primari e secondari La misura dell'esito primario è la variazione del grasso epatico quantificata mediante MRI-PDFF nelle regioni di interesse colocalizzate (ROI) all'interno di ciascuno dei nove segmenti epatici. Gli outcome secondari sono la variazione dei valori sierici di AST, ALT e GGT; Fibroscan, variazione dei marcatori cardiometabolici ovvero IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptina, adiponectina e omocisteina e marcatori di fibrosi.

Protocolli MRI-PDFF MRI-PDFF per la quantificazione del grasso MRI-PDFF è un biomarcatore basato sull'imaging RM non invasivo, oggettivo e quantitativo che può stimare con precisione il grasso del fegato. MRI-PDFF ha dimostrato di essere una tecnica robusta per valutare la risposta al trattamento negli studi clinici NASH. In questo studio, l'intervallo di tempo dall'ottenimento del basale MRI-PDFF all'inizio del farmaco in studio sarà inferiore a una settimana.

MRI-PDFF per la mappatura dettagliata del grasso dell'intero fegato Tutti gli esami RM saranno eseguiti da un esperto tecnologo MR nel dipartimento di radiologia di Medanta sotto la direzione del ricercatore radiologo (SK). Lo sperimentatore radiologo, all'oscuro dell'allocazione del gruppo di trattamento dei pazienti, dei dati clinici e biochimici e dell'ordine delle scansioni (linea di base e follow-up), eseguirà le analisi delle immagini.

Colocalizzazione della ROI prima e dopo il trattamento Per valutare i cambiamenti longitudinali nel contenuto di grasso epatico, verrà posizionata una ROI colocalizzata in ciascuno dei nove segmenti epatici (nove ROI separate) durante gli esami MRI di base e di follow-up.

Piano di analisi statistica L'analisi includerà la profilazione dei pazienti su diversi parametri demografici, clinici e di laboratorio, ecc. I dati quantitativi saranno presentati in termini di medie e deviazione standard e i dati qualitativi/categorici saranno presentati come numeri assoluti e proporzioni. Per il confronto tra i due gruppi, per le variabili categoriche verrà utilizzato il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher, mentre per le differenze tra variabili continue verrà utilizzato il test t per campioni indipendenti o il test U di Wilcoxon-Mann-Whitney. Il coefficiente di correlazione di Pearson verrà utilizzato per valutare le correlazioni tra le variabili. Saranno eseguite ulteriori analisi degli esiti primari e secondari all'interno dei gruppi di trattamento utilizzando test t campione indipendenti a due code, test t accoppiati o test non parametrici, quando indicato. Il valore P <0,05 è considerato statisticamente significativo. Il software SPSS verrà utilizzato per l'analisi.

Calcolo della dimensione del campione Lo sperimentatore ha ipotizzato che una differenza del 5% tra dulaglutide e gruppi di controllo sarebbe stata la differenza minimamente apprezzabile e clinicamente rilevante. Sulla base dei risultati di precedenti studi clinici simili che hanno coinvolto colesevelam ed ezetimibe, lo sperimentatore si aspettava che il gruppo empagliflozin avesse una riduzione del grasso epatico >5% rispetto al basale, il gruppo di controllo avesse

Metodo di calcolo della dimensione del campione

Ipotesi:

Variazione del grasso epatico dal basale alla settimana 20 nel gruppo dulaglutide (m1) = 5,0 unità Variazione del grasso epatico dal basale alla settimana 20 nel gruppo di controllo (m2) = 1,0 unità Livello di confidenza -95% Potenza - 90% Coefficiente di variazione = 80 %

Formula per il calcolo della dimensione del campione:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, dove Zα è il valore della distribuzione normale corrispondente al livello di confidenza desiderato Zβ è il valore della distribuzione normale corrispondente alla potenza desiderata σ1 e σ2 sono la deviazione standard dei due gruppi Con queste ipotesi la dimensione del campione per gruppo risulta essere 20. L'investigatore ne randomizzerà 30 in ciascun gruppo per garantire una potenza adeguata anche dopo gli abbandoni.

Riservatezza del paziente Saranno prese precauzioni per garantire la riservatezza. I moduli di raccolta dati non riveleranno il nome dei pazienti inclusi nello studio. Tutti i partecipanti saranno coperti da assicurazione per coprire il costo di qualsiasi effetto negativo direttamente derivante dall'iscrizione allo studio.