Effect van dulaglutide op levervet bij patiënten met diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting (D-LIFT)

DOEL Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is een probleem voor de volksgezondheid bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM). De aanwezigheid van diabetes type 2 bij patiënten met NAFLD is een risicofactor voor de progressie ervan naar een ernstigere leverziekte die bekend staat als niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). NASH kan op zijn beurt bij sommige patiënten leiden tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulaire kanker. GLP-1-receptoragonisten zijn een klasse antidiabetica die hyperglykemie en lichaamsgewicht verminderen. Liraglutide is een dagelijks injecteerbare GLP-1-receptoragonist waarvan is aangetoond dat het levervet vermindert bij patiënten met diabetes type 2 en NAFLD. Dulaglutide is een wekelijkse injecteerbare GLP-1-receptoragonist die is goedgekeurd voor diabetes type 2. Gegevens over het effect van dulaglutide op levervet zijn schaars. Daarom is de huidige studie gepland om het effect van dulaglutide op levervet te evalueren bij patiënten met diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting.

Materialen en methoden Onderzoeksopzet Deze D-LIFT (Effect of dulaglutide on Liver Fat)-studie is een door de onderzoeker geïnitieerde, prospectieve, open-label, gerandomiseerde klinische studie om het effect te onderzoeken van dulaglutide 0,75 mg subcutaan wekelijks gedurende 4 weken, gevolgd door 1,5 mg wekelijks gedurende 20 weken indien opgenomen in de standaardbehandeling voor diabetes type 2 vs. standaardbehandeling voor diabetes type 2 (minus dulaglutide) bij patiënten met diabetes type 2 en NAFLD. Hepatische steatose (intracellulaire vetophoping in hepatocyten) zal worden gemeten met MRI-PDFF, een gevalideerde kwantitatieve biomarker voor levervet. Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de CONSORT-richtlijnen. De patiëntenpopulatie voor de proef zal worden afgeleid van de endocriene polikliniek Medanta-The Medicity Hospital, die voornamelijk zou komen voor de behandeling van diabetes type 2 en andere comorbiditeiten. De studie zal worden uitgevoerd in Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, een tertiair zorgcentrum in Noord-India. Patiënten die in aanmerking komen, worden gescreend voor de proef. Het protocol van de klinische proef zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de institutionele ethische beoordelingsraad. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van alle deelnemers voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek.

In- en uitsluitingscriteria

Patiënten worden in het onderzoek opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Een man of vrouw van 20 jaar of ouder met de diagnose diabetes type 2 gedurende ten minste 3 maanden die voldoet aan elk van de volgende twee criteria:

   1. Op standaard antidiabetica (metformine, DPP-4-remmers, sulfonylureumderivaten of insuline, in welke combinatie dan ook) met een HbA1c van ≤ 7,0% en ≥10,0% (≤53 en ≥86 mmol/mol) bij screening
   2. Heb gedocumenteerde hepatische steatose (MRI-PDFF> 6%) bij screening MRI-PDFF
2. Proefpersonen moeten medisch stabiel zijn op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek.
3. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de in dit protocol vermelde verboden en beperkingen.
4. Elke proefpersoon moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen.

Bovendien worden alle hieronder beschreven voorwaarden beschouwd als uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van diabetische ketoacidose, diabetes type 1, pancreas- of bètaceltransplantatie, of diabetes secundair aan pancreatitis of pancreatectomie.
2. Voorgeschiedenis van broze of labiele glykemische controle, met sterk variërende glucosemetingen door FPG of SMBG, zodat een stabiele glucoseregulatie gedurende de behandelingsperiode onwaarschijnlijk is.
3. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5e editie) (DSM-V) binnen 3 jaar vóór de screening, of een Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) met een score ≥8, of alcoholgebruik van meer dan 20 g per dag bij vrouwen en meer dan 30 g per dag bij mannen gedurende ten minste drie opeenvolgende maanden gedurende de voorgaande 5 jaar.

4. Schildklier stimulerend hormoon (TSH) waarde die bij de screening ofwel < 0,45 mIU/L of > 10 mIU/L is.

   Opmerking: proefpersonen die schildklierhormoonsubstitutietherapie ondergaan, moeten een stabiele dosis en een stabiel doseringsregime hebben gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving.

5. Gebruik van een PPARγ-agonist [bijv. een thiazolidinedion (pioglitazon], een SGLT2-remmer (bijv. canagliflozine, empagliflozine) of een andere GLP-1-receptoragonist (bijv. liraglutide) binnen 24 weken vóór inschrijving.
6. BMI ≥23 kg/m2 of ≥40 kg/m2.
7. Aanhoudende eetstoornis, of een aanzienlijk gewichtsverlies of gewichtstoename binnen 12 weken vóór het screeningsbezoek, gedefinieerd als een toename of afname van 5% van het lichaamsgewicht op basis van metingen in de kliniek of, indien niet beschikbaar, op basis van het rapport van de proefpersoon.
8. Gebruik van afslankmedicatie (op recept en/of vrij verkrijgbaar) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of hebben deelgenomen aan een afslank-/dieetprogramma binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
9. Nierziekte waarvoor behandeling met immunosuppressieve therapie nodig was of een voorgeschiedenis van dialyse of niertransplantatie.
10. Myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, pulmonale hypertensie, revascularisatieprocedure (bijv. stent- of bypassoperatie), of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voor screening of geplande revascularisatieprocedure, of patiënt heeft een voorgeschiedenis van de New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hartziekte.
11. Geschiedenis van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positief, of andere klinisch actieve leverziekte, of test positief voor HBsAg of anti-HCV bij screening.
12. Gebruik van vitamine E binnen 3 maanden voor screening.
13. Geschiedenis van eerdere bariatrische (bijv. Roux-en-Y gastric bypass) of andere grote gastro-intestinale chirurgische ingrepen (inclusief maagresectie).
14. Geschiedenis van diabetische gastroparese (of symptomen die wijzen op deze aandoening, waaronder postprandiaal opgeblazen gevoel of braken), malabsorptie, inflammatoire darmziekte of enige andere chronische, klinisch belangrijke gastro-intestinale aandoening.
15. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)
16. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van het hebben of mogelijk hebben van metaalachtig materiaal in het lichaam of een contra-indicatie voor een MR-onderzoek.
17. Screening van nuchtere serumtriglyceriden ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Claustrofobie, of angst gerelateerd aan eerdere negatieve ervaringen met procedures voor magnetische resonantiebeeldvorming of als de proefpersoon niet bereid is deel te nemen aan procedures voor magnetische resonantiebeeldvorming.
19. Klinisch belangrijke hematologische aandoening (bijv. Symptomatische anemie, proliferatieve beenmergaandoening, trombocytopenie) bij screening.
20. Geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaampositief bij screening.
21. Grote operatie (bijv. waarvoor algehele anesthesie nodig is) binnen 12 weken vóór de screening, of nog niet volledig hersteld is van een operatie, of een operatie gepland heeft in de tijd dat de proefpersoon naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen.
22. Contra-indicaties voor het gebruik van dulaglutide (volgens DULAGLUTIDE Amerikaanse voorschrijfinformatie).

23. Huidig ​​gebruik van een corticosteroïdmedicatie of een immunosuppressivum, of waarschijnlijk een behandeling met een corticosteroïdmedicatie of een immunosuppressivum vereisen.

    Opmerking: Proefpersonen die inhalatiecorticosteroïden, intranasale, intra-articulaire of lokale corticosteroïden of corticosteroïden in therapeutische vervangingsdoses gebruiken, kunnen deelnemen.

24. Zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek.
25. Geschiedenis van significante cardiale, vasculaire, pulmonale, renale, gastro-intestinale, endocriene, neurologische, hematologische, reumatologische, psychiatrische of metabole stoornissen.
26. Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze leververvetting veroorzaken, zoals methotrexaat.

Baseline-evaluatie bij screening Alle patiënten ondergaan een baseline-evaluatie vóór randomisatie, inclusief gedetailleerde medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek.

Randomisatie Een onderzoeksassistent zal de patiënten randomiseren in een dulaglutidegroep of een controlegroep in een verhouding van 1:1 met behulp van door de computer gegenereerde getallen. SPSS-software wordt gebruikt om 60 willekeurige getallen tussen 000 en 999 te genereren. De willekeurige getallen worden gedeeld door 2 en de herinnering genoteerd. De herinneringen 0, & 1 komen overeen met respectievelijk de dulaglutide- en de controlegroep. Er wordt voor gezorgd dat deze in aantal gelijk zijn. Ondoorzichtige enveloppen worden voorbereid met het serienummer bovenaan en de toegewezen groep in de envelop. Na het werven van de proefpersonen wordt de envelop met bijbehorend serienummer geopend en worden de proefpersonen na het openen van de envelop toegewezen aan de relevante groepen. De patiënten worden vervolgens teruggestuurd naar hun respectieve consulenten (MSK, SKM, KJF, AM) op de endocriene afdeling voor het starten en/of aanpassen van de behandeling voor diabetes type 2 (volgens randomisatie in dulaglutide- of controlegroepen) en andere co-medicatie. ziekten. De toewijzing van behandelingen zal open-label zijn.

Studiebezoeken Na zorgvuldige beoordeling bij het basisbezoek zullen patiënten die aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen, gerandomiseerd worden om dulaglutide 0,75 mg per week gedurende 4 weken te krijgen, gevolgd door 1,5 mg per week gedurende 20 weken plus standaardbehandeling voor diabetes type 2. De controlegroep krijgt een standaardbehandeling voor type 2-diabetes en de behandeling wordt naar boven getitreerd met andere antidiabetica dan de GLP-1-receptoragonist. Patiënten zullen worden geadviseerd om terug te keren naar de polikliniek endocriene kliniek voor vervolgbezoeken in week 12 en 24.

Primaire en secundaire uitkomsten De primaire uitkomstmaat is verandering in levervet gekwantificeerd door MRI-PDFF in gecolokaliseerde interessegebieden (ROI) binnen elk van de negen leversegmenten. De secundaire uitkomstmaten zijn verandering in serum AST-, ALT- en GGT-waarden; Fibroscan, verandering in cardiometabole markers namelijk IL-1, TNF-alpha, hs-CRP, leptine, adiponectine en homocysteïne en fibrose markers.

MRI-PDFF-protocollen MRI-PDFF voor vetkwantificatie MRI-PDFF is een niet-invasieve, objectieve en kwantitatieve op MR-beeldvorming gebaseerde biomarker die het levervet nauwkeurig kan schatten. Van MRI-PDFF is aangetoond dat het een robuuste techniek is voor het beoordelen van de behandelingsrespons in klinische NASH-onderzoeken. In deze studie zal het tijdsinterval tussen het verkrijgen van de baseline MRI-PDFF en het starten van het onderzoeksgeneesmiddel minder dan een week zijn.

MRI-PDFF voor gedetailleerde vetkartering van de gehele lever Alle MR-onderzoeken worden uitgevoerd door een ervaren MR-technoloog op de afdeling Medanta Radiologie onder leiding van de radioloog-onderzoeker (SK). De radioloog-onderzoeker, blind voor de toewijzing van de behandelgroep van de patiënt, klinische en biochemische gegevens en de volgorde van scans (baseline en follow-up), zal de beeldanalyses uitvoeren.

ROI-colokalisatie voor en na de behandeling Om longitudinale veranderingen in het vetgehalte van de lever te beoordelen, wordt één gecolokaliseerde ROI geplaatst in elk van de negen leversegmenten (negen afzonderlijke ROI's) tijdens de baseline- en follow-up-MRI-onderzoeken.

Statistisch analyseplan De analyse omvat het profileren van patiënten op verschillende demografische, klinische en laboratoriumparameters enz. Kwantitatieve gegevens zullen worden gepresenteerd in termen van gemiddelden en standaarddeviatie en kwalitatieve/categorische gegevens zullen worden gepresenteerd als absolute getallen en verhoudingen. Om de twee groepen te vergelijken, wordt de Chi-kwadraat-toets of de Fisher's exact-toets gebruikt voor categorische variabelen, en de t-toets voor onafhankelijke steekproeven of de Wilcoxon-Mann-Whitney U-toets voor de verschillen tussen continue variabelen. Pearson-correlatiecoëfficiënt zal worden gebruikt om correlaties tussen variabelen te evalueren. Aanvullende analyses van primaire en secundaire uitkomsten binnen behandelingsgroepen zullen worden uitgevoerd met behulp van tweezijdige onafhankelijke steekproeven t-toetsen, gepaarde t-toetsen of niet-parametrische toetsen, indien geïndiceerd. P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. SPSS-software zal worden gebruikt voor analyse.

Berekening van de steekproefomvang De onderzoeker ging ervan uit dat een verschil van 5% tussen de dulaglutide- en de controlegroep het minimaal waarneembare en klinisch relevante verschil zou zijn. Op basis van de resultaten van eerdere vergelijkbare klinische onderzoeken met colesevelam en ezetimibe, verwachtte de onderzoeker dat de empagliflozinegroep een levervetreductie van >5% zou hebben in vergelijking met de uitgangswaarde, de controlegroep een

Methode voor berekening van de steekproefomvang

Veronderstellingen:

Verandering in levervet vanaf baseline tot week 20 in dulaglutidegroep (m1) = 5,0 eenheden Verandering in levervet vanaf baseline tot week 20 in controlegroep (m2) = 1,0 eenheden Betrouwbaarheidsniveau -95% Vermogen - 90% Variatiecoëfficiënt = 80 %

Formule voor berekening van de steekproefomvang:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, waarbij Zα de waarde is van de normale verdeling die overeenkomt met het gewenste betrouwbaarheidsniveau Zβ de waarde is van de normale verdeling die overeenkomt met het gewenste vermogen σ1 en σ2 zijn de standaarddeviatie van de twee groepen Met deze aannames komt de steekproefomvang per groep uit op 20. De onderzoeker zal 30 in elke groep willekeurig verdelen om voldoende vermogen te garanderen, zelfs na uitval.

Vertrouwelijkheid van de patiënt Er zullen voorzorgsmaatregelen worden genomen om de vertrouwelijkheid te waarborgen. Formulieren voor het verzamelen van gegevens zullen de naam van de patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen niet onthullen. Alle deelnemers zullen gedekt zijn door een verzekering om de kosten te dekken van elk ongewenst effect dat rechtstreeks voortvloeit uit de inschrijving voor het onderzoek.