Effet du dulaglutide sur la graisse hépatique chez les patients atteints de diabète de type 2 et de stéatose hépatique non alcoolique (D-LIFT)

OBJECTIF La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est un problème de santé publique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2). La présence du diabète de type 2 chez les patients atteints de NAFLD est un facteur de risque de sa progression vers une maladie hépatique plus grave connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique (NASH). La NASH, à son tour, peut évoluer vers une fibrose hépatique, une cirrhose et un cancer hépatocellulaire chez certains patients. Les agonistes des récepteurs GLP-1 sont une classe d'agents antidiabétiques qui réduisent l'hyperglycémie et le poids corporel. Le liraglutide est un agoniste des récepteurs GLP-1 injectable quotidiennement qui réduit la graisse hépatique chez les patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD. Le dulaglutide est un agoniste des récepteurs GLP-1 injectable hebdomadaire qui est approuvé pour le diabète de type 2. Les données concernant l'effet du dulaglutide sur la graisse hépatique sont rares. Par conséquent, la présente étude est prévue pour évaluer l'effet du dulaglutide sur la graisse hépatique chez les patients atteints de diabète de type 2 et de stéatose hépatique non alcoolique.

Matériels et méthodes Conception de l'étude Cet essai D-LIFT (Effet du dulaglutide sur la graisse hépatique) est une étude clinique randomisée, prospective, ouverte et initiée par un investigateur pour examiner l'effet du dulaglutide 0,75 mg par voie sous-cutanée par semaine pendant 4 semaines, suivi de 1,5 mg par semaine pendant 20 semaines lorsqu'il est inclus dans le traitement standard du diabète de type 2 par rapport au traitement standard du diabète de type 2 (moins dulaglutide) chez les patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD. La stéatose hépatique (accumulation de graisse intracellulaire dans les hépatocytes) sera mesurée par IRM-PDFF, un biomarqueur quantitatif validé pour la graisse hépatique. L'étude sera menée conformément aux directives CONSORT. La population de patients pour l'essai proviendra de la clinique externe endocrinienne Medanta-The Medicity Hospital, qui se rendra principalement pour la gestion du diabète de type 2 et d'autres comorbidités. L'étude sera menée à Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, qui est un centre de soins tertiaires dans le nord de l'Inde. Les patients jugés éligibles seront sélectionnés pour l'essai. Le protocole d'essai clinique sera présenté pour approbation au comité d'éthique de l'établissement. Un consentement écrit éclairé sera obtenu de tous les participants avant l'inscription à l'étude.

Critères d'inclusion et d'exclusion

Les patients seront inclus dans l'étude s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Un homme ou une femme de 20 ans ou plus avec un diagnostic de diabète de type 2 depuis au moins 3 mois qui répond à tous les deux critères suivants :

   1. Sous antidiabétiques standards (metformine, inhibiteurs de la DPP-4, sulfonylurées ou insuline, quelle que soit leur association) avec une HbA1c ≤ 7,0 % et ≥ 10,0 % (≤53 et ≥86 mmol/mol) au dépistage
   2. Avoir une stéatose hépatique documentée (IRM-PDFF> 6%) lors du dépistage IRM-PDFF
2. Les sujets doivent être médicalement stables sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique et des analyses de laboratoire.
3. Les sujets doivent être disposés et capables de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole.
4. Chaque sujet doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il ou elle comprend le but de l'étude et est disposé à participer à l'étude.

De plus, toutes les conditions décrites ci-dessous seront considérées comme des critères d'exclusion :

1. Antécédents d'acidocétose diabétique, de diabète de type 1, de greffe de pancréas ou de cellules bêta, ou de diabète secondaire à une pancréatite ou à une pancréatectomie.
2. Antécédents de contrôle glycémique fragile ou labile, avec des mesures de glucose très variables par FPG ou SMBG, de sorte qu'un contrôle stable de la glycémie pendant la période de traitement serait peu probable.
3. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (5e édition) (DSM-V) dans les 3 ans précédant le dépistage, ou un test d'identification des troubles liés à la consommation d'alcool (AUDIT) avec un score ≥ 8, ou consommation d'alcool de plus de 20 g par jour pour les femmes et de plus de 30 g par jour pour les hommes pendant au moins trois mois consécutifs au cours des 5 dernières années.

4. Valeur de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) qui est soit < 0,45 mUI/L ou > 10 mUI/L lors du dépistage.

   Remarque : Les sujets sous traitement hormonal substitutif thyroïdien doivent suivre une dose et un schéma posologique stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription.

5. Utilisation d'un agoniste PPARγ [par exemple, une thiazolidinedione (pioglitazone], un inhibiteur du SGLT2 (par exemple, canagliflozine, empagliflozine) ou un autre agoniste du récepteur GLP-1 (par exemple, liraglutide) dans les 24 semaines précédant l'inscription.
6. IMC ≥23 kg/m2 ou ≥40 kg/m2.
7. Trouble de l'alimentation en cours, ou perte de poids ou gain de poids significatif dans les 12 semaines précédant la visite de dépistage, défini comme une augmentation ou une diminution de 5 % du poids corporel sur la base d'une mesure clinique ou, s'il n'est pas disponible, sur la base du rapport du sujet.
8. Utilisation de médicaments amaigrissants (sur ordonnance et/ou en vente libre) dans les 3 mois précédant le dépistage ou participation à un programme de perte de poids/régime dans les 12 mois précédant le dépistage.
9. Maladie rénale nécessitant un traitement immunosuppresseur ou antécédent de dialyse ou de transplantation rénale.
10. Infarctus du myocarde, angor instable, hypertension pulmonaire, procédure de revascularisation (par exemple, stent ou pontage par greffe), ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le dépistage, ou la procédure de revascularisation est prévue, ou le sujet a des antécédents de classe de la New York Heart Association (NYHA) Maladie cardiaque III-IV.
11. Antécédents d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou d'anticorps de l'hépatite C (anti-HCV) positifs, ou d'une autre maladie hépatique cliniquement active, ou tests positifs pour l'HBsAg ou l'anti-HCV lors du dépistage.
12. Utilisation de la vitamine E dans les 3 mois précédant le dépistage.
13. Antécédents de chirurgie bariatrique (p.
14. Antécédents de gastroparésie diabétique (ou de symptômes évoquant ce trouble, y compris des ballonnements ou des vomissements postprandiaux), de malabsorption, de maladie intestinale inflammatoire ou de tout autre trouble gastro-intestinal chronique cliniquement important.
15. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR)
16. Sujets ayant des antécédents d'avoir ou éventuellement d'avoir des matériaux métalliques dans le corps ou toute contre-indication à un examen IRM.
17. Dépistage des triglycérides sériques à jeun ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Claustrophobie ou anxiété liée à des expériences négatives antérieures avec des procédures d'imagerie par résonance magnétique ou si le sujet ne veut pas participer à des procédures d'imagerie par résonance magnétique.
19. Trouble hématologique cliniquement important (par exemple, anémie symptomatique, trouble prolifératif de la moelle osseuse, thrombocytopénie) lors du dépistage.
20. Antécédents d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs lors du dépistage.
21. Chirurgie majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 12 semaines précédant le dépistage, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une chirurgie prévue pendant la période où le sujet devrait participer à l'étude.
22. Contre-indications à l'utilisation du dulaglutide (selon les informations de prescription de DULAGLUTIDE aux États-Unis).

23. Utilisation actuelle d'un médicament corticostéroïde ou d'un agent immunosuppresseur, ou susceptible de nécessiter un traitement avec un médicament corticostéroïde ou un agent immunosuppresseur.

    Remarque : Les sujets utilisant des corticostéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques, ou des corticostéroïdes à des doses thérapeutiques de remplacement peuvent participer.

24. Grossesse ou femmes qui allaitent ou envisagent de devenir enceintes pendant leur inscription à cette étude.
25. Antécédents de troubles cardiaques, vasculaires, pulmonaires, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, neurologiques, hématologiques, rhumatologiques, psychiatriques ou métaboliques importants.
26. Utilisation de médicaments connus pour provoquer une stéatose hépatique comme le méthotrexate.

Évaluation de base lors de la sélection Tous les patients subiront une évaluation de base avant la randomisation, comprenant des antécédents médicaux détaillés et un examen physique.

Randomisation Un assistant de recherche randomisera les patients dans le groupe dulaglutide ou dans le groupe témoin dans un rapport 1: 1 en utilisant des nombres générés par ordinateur. Le logiciel SPSS sera utilisé pour générer 60 nombres aléatoires entre 000 et 999. Les nombres aléatoires seront divisés par 2 et le rappel noté. Les rappels 0, & 1 correspondront respectivement au dulaglutide et au groupe témoin. On veillera à ce qu'ils soient en nombre égal. Les enveloppes opaques seront préparées avec le numéro de série sur le dessus et le groupe assigné à l'intérieur de l'enveloppe. Après avoir recruté les sujets, l'enveloppe avec le numéro de série correspondant sera ouverte et les sujets seront affectés aux groupes concernés après avoir ouvert l'enveloppe. Les patients seront ensuite renvoyés vers leurs consultants respectifs (MSK, SKM, KJF, AM) du service endocrinien pour initiation et/ou ajustement du traitement du diabète de type 2 (selon randomisation en dulaglutide ou groupes contrôle) et autres co- morbidités. L'attribution du traitement sera en ouvert.

Visites d'étude Après une évaluation minutieuse lors de la visite de référence, les patients répondant à tous les critères d'inclusion et d'exclusion seront randomisés pour recevoir du dulaglutide 0,75 mg par semaine pendant 4 semaines suivi de 1,5 mg par semaine pendant 20 semaines plus un traitement standard pour le diabète de type 2. Le groupe témoin recevra un traitement standard pour le diabète de type 2 et la titration du traitement sera effectuée par des médicaments antidiabétiques autres que l'agoniste des récepteurs GLP-1. Il sera conseillé aux patients de retourner à la clinique endocrinienne externe pour des visites de suivi aux semaines 12 et 24.

Critères de jugement primaires et secondaires Le critère de jugement principal est la modification de la graisse hépatique quantifiée par IRM-PDFF dans des régions d'intérêt (ROI) colocalisées dans chacun des neuf segments hépatiques. Les critères de jugement secondaires sont la modification des valeurs sériques d'AST, d'ALT et de GGT ; Fibroscan, modification des marqueurs cardiométaboliques à savoir IL-1, TNF-alpha, hs-CRP, leptine, adiponectine et homocystéine et marqueurs de fibrose.

Protocoles IRM-PDFF IRM-PDFF pour la quantification de la graisse L'IRM-PDFF est un biomarqueur non invasif, objectif et quantitatif basé sur l'imagerie IRM qui peut estimer avec précision la graisse hépatique. L'IRM-PDFF s'est avérée être une technique robuste pour évaluer la réponse au traitement dans les essais cliniques sur la NASH. Dans cette étude, l'intervalle de temps entre l'obtention de l'IRM-PDFF de base et l'initiation du médicament à l'étude sera inférieur à une semaine.

IRM-PDFF pour une cartographie détaillée des graisses de l'ensemble du foie Tous les examens IRM seront effectués par un technologue IRM expérimenté du service de radiologie de Medanta sous la direction de l'investigateur radiologue (SK). L'investigateur radiologue, ignorant l'attribution du groupe de traitement des patients, les données cliniques et biochimiques et l'ordre des scanners (de référence et de suivi), effectuera les analyses d'images.

Colocalisation de la ROI avant et après le traitement Pour évaluer les changements longitudinaux de la teneur en graisse du foie, une ROI colocalisée sera placée dans chacun des neuf segments hépatiques (neuf ROI distinctes) lors des examens IRM de base et de suivi.

Plan d'analyse statistique L'analyse comprendra le profilage des patients sur différents paramètres démographiques, cliniques et de laboratoire, etc. Les données quantitatives seront présentées en termes de moyennes et d'écart-type et les données qualitatives/catégorielles seront présentées sous forme de nombres absolus et de proportions. Pour comparer entre les deux groupes, le test du chi carré ou le test exact de Fisher seront utilisés pour les variables catégorielles, et le test t pour échantillons indépendants ou le test U de Wilcoxon-Mann-Whitney sera utilisé pour les différences entre les variables continues. Le coefficient de corrélation de Pearson sera utilisé pour évaluer les corrélations entre les variables. Des analyses supplémentaires des résultats primaires et secondaires au sein des groupes de traitement seront effectuées à l'aide de tests t d'échantillons indépendants bilatéraux, de tests t appariés ou de tests non paramétriques, le cas échéant. La valeur P < 0,05 est considérée comme statistiquement significative. Le logiciel SPSS sera utilisé pour l'analyse.

Calcul de la taille de l'échantillon L'investigateur a supposé qu'une différence de 5 % entre le groupe dulaglutide et le groupe témoin serait la différence minimalement appréciable et cliniquement pertinente. Sur la base des résultats d'études cliniques similaires précédentes impliquant le colesevelam et l'ézétimibe, l'investigateur s'attendait à ce que le groupe empagliflozine ait une réduction de la graisse hépatique de> 5 % par rapport à la valeur initiale, le groupe témoin ayant

Méthode de calcul de la taille de l'échantillon

Hypothèses:

Variation de la graisse hépatique entre le départ et la semaine 20 dans le groupe dulaglutide (m1) = 5,0 unité Variation de la graisse hépatique entre le départ et la semaine 20 dans le groupe témoin (m2) = 1,0 unité Niveau de confiance -95 % Puissance - 90 % Coefficient de variation = 80 %

Formule pour le calcul de la taille de l'échantillon :

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, où Zα est la valeur de la distribution normale correspondant au niveau de confiance souhaité Zβ est la valeur de la distribution normale correspondant à la puissance souhaitée σ1 et σ2 sont l'écart type des deux groupes. Avec ces hypothèses, la taille de l'échantillon par groupe est de 20. L'investigateur en randomisera 30 dans chaque groupe pour assurer une puissance adéquate même après les abandons.

Confidentialité du patient Des précautions seront prises pour assurer la confidentialité. Les formulaires de collecte de données ne révéleront pas le nom des patients inclus dans l'étude. Tous les participants seront couverts par une assurance couvrant le coût de tout effet indésirable résultant directement de l'inscription à l'étude.