Efecto de la dulaglutida sobre la grasa hepática en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso no alcohólico (D-LIFT)

OBJETIVO La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un problema de salud pública en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La presencia de diabetes tipo 2 en pacientes con NAFLD es un factor de riesgo para su progresión a una enfermedad hepática más grave conocida como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). NASH, a su vez, puede progresar a fibrosis hepática, cirrosis y cáncer hepatocelular en algunos pacientes. Los agonistas del receptor de GLP-1 son una clase de agentes antidiabéticos que reducen la hiperglucemia y el peso corporal. La liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1 inyectable diariamente que ha demostrado reducir la grasa hepática en pacientes con diabetes tipo 2 y NAFLD. Dulaglutide es un agonista del receptor de GLP-1 inyectable semanalmente que está aprobado para la diabetes tipo 2. Los datos sobre el efecto de la dulaglutida en la grasa del hígado son escasos. Por lo tanto, el presente estudio está planificado para evaluar el efecto de la dulaglutida sobre la grasa del hígado en pacientes con diabetes tipo 2 e hígado graso no alcohólico.

Materiales y métodos Diseño del estudio Este ensayo D-LIFT (Effect of dulaglutide on Liver Fat) es un estudio clínico aleatorizado, abierto, prospectivo e iniciado por un investigador para examinar el efecto de 0,75 mg de dulaglutida por vía subcutánea a la semana durante 4 semanas, seguido de 1,5 mg a la semana. durante 20 semanas cuando se incluye en el tratamiento estándar para la diabetes tipo 2 frente al tratamiento estándar para la diabetes tipo 2 (sin dulaglutida) en pacientes con diabetes tipo 2 y NAFLD. La esteatosis hepática (acumulación de grasa intracelular en los hepatocitos) se medirá mediante MRI-PDFF, un biomarcador cuantitativo validado para la grasa hepática. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las directrices CONSORT. La población de pacientes para el ensayo provendrá de la clínica ambulatoria de endocrinología de Medanta-The Medicity Hospital, que visitaría principalmente para el control de la diabetes tipo 2 y otras comorbilidades. El estudio se llevará a cabo en Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, que es un centro de atención terciaria en el norte de la India. Los pacientes considerados elegibles serán evaluados para el ensayo. El protocolo del ensayo clínico se presentará para su aprobación a la junta de revisión de ética institucional. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de la inscripción en el estudio.

Los criterios de inclusión y exclusión

Los pacientes se inscribirán en el estudio si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Un hombre o una mujer de 20 años de edad o más con diagnóstico de diabetes tipo 2 durante al menos 3 meses que cumple con todos los dos criterios siguientes:

   1. Con agentes antidiabéticos estándar (metformina, inhibidores de la DPP-4, sulfonilureas o insulina, en cualquier combinación) con una HbA1c de ≤ 7,0% y ≥10,0% (≤53 y ≥86 mmol/mol) en la selección
   2. Tener esteatosis hepática documentada (MRI-PDFF > 6 %) en el cribado MRI-PDFF
2. Los sujetos deben estar médicamente estables sobre la base del historial médico, el examen físico y las investigaciones de laboratorio.
3. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
4. Cada sujeto debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) indicando que él o ella entiende el propósito del estudio y está dispuesto a participar en el estudio.

Además, se considerarán criterios de exclusión todas las condiciones descritas a continuación:

1. Antecedentes de cetoacidosis diabética, diabetes tipo 1, trasplante de páncreas o de células beta, o diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía.
2. Antecedentes de control glucémico frágil o lábil, con mediciones de glucosa muy variables por FPG o SMBG, de modo que sería poco probable un control estable de la glucosa durante el período de tratamiento.
3. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (5.ª edición) (DSM-V) en los 3 años anteriores a la selección, o una prueba de identificación de trastornos por uso de alcohol (AUDIT) con una puntuación ≥8, o consumo de alcohol de más de 20 g diarios en el caso de las mujeres y de más de 30 g diarios en el caso de los hombres durante al menos tres meses consecutivos durante los 5 años anteriores.

4. Valor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) que es <0,45 mUI/L o >10 mUI/L en la selección.

   Nota: Los sujetos que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea deben tener una dosis y un régimen de dosificación estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción.

5. Uso de un agonista de PPARγ [p. ej., una tiazolidinediona (pioglitazona], un inhibidor de SGLT2 (p. ej., canagliflozina, empagliflozina) u otro agonista del receptor de GLP-1 (p. ej., liraglutida) dentro de las 24 semanas anteriores a la inscripción.
6. IMC ≥23 kg/m2 o ≥40 kg/m2.
7. Trastorno alimentario en curso, o pérdida o aumento de peso significativo dentro de las 12 semanas anteriores a la visita de selección, definido como un aumento o disminución del 5 % en el peso corporal según la medición clínica o, si no está disponible, según el informe del sujeto.
8. Uso de medicamentos para bajar de peso (recetados y/o de venta libre) dentro de los 3 meses anteriores a la Selección o haber participado en un programa de dieta/pérdida de peso dentro de los 12 meses anteriores a la Selección.
9. Enfermedad renal que requirió tratamiento con terapia inmunosupresora o antecedente de diálisis o trasplante renal.
10. Infarto de miocardio, angina inestable, hipertensión pulmonar, procedimiento de revascularización (p. ej., cirugía de injerto de derivación o stent) o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores a la planificación del procedimiento de detección o revascularización, o el sujeto tiene antecedentes de clase de la New York Heart Association (NYHA) Enfermedad cardiaca III-IV.
11. Historial de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo de hepatitis C (anti-HCV) positivo u otra enfermedad hepática clínicamente activa, o pruebas positivas para HBsAg o anti-HCV en la selección.
12. Uso de vitamina E dentro de los 3 meses previos a la selección.
13. Antecedentes de cirugía bariátrica previa (p. ej., derivación gástrica en Y de Roux) u otro procedimiento quirúrgico gastrointestinal superior importante (incluida la resección gástrica).
14. Antecedentes de gastroparesia diabética (o síntomas sugestivos de este trastorno, incluidos hinchazón o vómitos posprandiales), malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal o cualquier otro trastorno gastrointestinal crónico clínicamente importante.
15. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)
16. Sujetos con antecedentes de tener o posiblemente tener material metálico en el cuerpo o cualquier contraindicación para un examen de RM.
17. Detección de triglicéridos séricos en ayunas ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Claustrofobia o ansiedad relacionada con experiencias negativas previas con procedimientos de imágenes por resonancia magnética o si el sujeto no está dispuesto a participar en procedimientos de imágenes por resonancia magnética.
19. Trastorno hematológico clínicamente importante (p. ej., anemia sintomática, trastorno proliferativo de la médula ósea, trombocitopenia) en la selección.
20. Antecedentes de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos en la selección.
21. Cirugía mayor (p. ej., que requiere anestesia general) dentro de las 12 semanas anteriores a la selección, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio.
22. Contraindicaciones para el uso de dulaglutida (según la información de prescripción de DULAGLUTIDE en EE. UU.).

23. Uso actual de un medicamento con corticosteroides o un agente inmunosupresor, o que probablemente requiera tratamiento con un medicamento con corticosteroides o un agente inmunosupresor.

    Nota: Pueden participar sujetos que usen corticosteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos, o corticosteroides en dosis terapéuticas de reemplazo.

24. Embarazo o mujeres que amamantan o planean quedar embarazadas mientras participan en este estudio.
25. Antecedentes de alteraciones cardíacas, vasculares, pulmonares, renales, gastrointestinales, endocrinas, neurológicas, hematológicas, reumatológicas, psiquiátricas o metabólicas significativas.
26. Uso de medicamentos que se sabe que causan esteatosis hepática como el metotrexato.

Evaluación inicial en la selección Todos los pacientes se someterán a una evaluación inicial antes de la aleatorización, que incluye un historial médico detallado y un examen físico.

Aleatorización Un asistente de investigación aleatorizará a los pacientes al grupo de dulaglutida o al grupo de control en una proporción de 1:1 usando números generados por computadora. Se utilizará el software SPSS para generar 60 números aleatorios entre 000 y 999. Los números aleatorios se dividirán por 2 y se anotará el recordatorio. Los recordatorios 0 y 1 corresponderán a dulaglutida y al grupo de control respectivamente. Se garantizará que éstos sean iguales en número. Se prepararán sobres opacos con el número de serie en la parte superior y el grupo asignado dentro del sobre. Después de reclutar a los sujetos, se abrirá el sobre con el número de serie correspondiente y los sujetos se asignarán a los grupos relevantes después de abrir el sobre. Luego, los pacientes serán enviados nuevamente a sus respectivos consultores (MSK, SKM, KJF, AM) en el departamento de endocrinología para iniciar y/o ajustar el tratamiento para la diabetes tipo 2 (según la aleatorización en dulaglutida o grupos de control) y otros co- morbilidades La asignación al tratamiento será de etiqueta abierta.

Visitas de estudio Después de una cuidadosa evaluación en la visita inicial, los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión y exclusión serán aleatorizados para recibir 0,75 mg semanales de dulaglutida durante 4 semanas, seguidos de 1,5 mg semanales durante 20 semanas más el tratamiento estándar para la diabetes tipo 2. El grupo de control recibirá el tratamiento estándar para la diabetes tipo 2 y la titulación del tratamiento se realizará con medicamentos antidiabéticos distintos del agonista del receptor GLP-1. Se recomendará a los pacientes que regresen a la clínica endocrina ambulatoria para las visitas de seguimiento en las semanas 12 y 24.

Resultados primarios y secundarios La medida de resultado principal es el cambio en la grasa hepática cuantificada por MRI-PDFF en regiones de interés (ROI) colocalizadas dentro de cada uno de los nueve segmentos hepáticos. Las medidas de resultado secundarias son el cambio en los valores séricos de AST, ALT y GGT; Fibroscan, cambio en marcadores cardiometabólicos, a saber, IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptina, adiponectina y homocisteína y marcadores de fibrosis.

Protocolos MRI-PDFF MRI-PDFF para cuantificación de grasa MRI-PDFF es un biomarcador no invasivo, objetivo y cuantitativo basado en imágenes de RM que puede estimar con precisión la grasa hepática. Se ha demostrado que MRI-PDFF es una técnica sólida para evaluar la respuesta al tratamiento en ensayos clínicos de NASH. En este estudio, el intervalo de tiempo desde la obtención de la MRI-PDFF inicial hasta el inicio del fármaco del estudio será inferior a una semana.

MRI-PDFF para un mapeo detallado de la grasa de todo el hígado Todos los exámenes de RM serán realizados por un tecnólogo de RM experimentado en el departamento de Radiología de Medanta bajo la dirección del investigador radiólogo (SK). El investigador radiólogo, cegado a la asignación del grupo de tratamiento de los pacientes, los datos clínicos y bioquímicos y el orden de las exploraciones (línea de base y seguimiento), realizará los análisis de imágenes.

Colocalización de ROI antes y después del tratamiento Para evaluar los cambios longitudinales en el contenido de grasa del hígado, se colocará un ROI colocalizado en cada uno de los nueve segmentos hepáticos (nueve ROI separados) en los exámenes de resonancia magnética de referencia y de seguimiento.

Plan de análisis estadístico El análisis incluirá perfiles de pacientes en diferentes parámetros demográficos, clínicos y de laboratorio, etc. Los datos cuantitativos se presentarán en términos de medias y desviación estándar y los datos cualitativos/categóricos se presentarán como números absolutos y proporciones. Para comparar entre los dos grupos se utilizará la prueba de Chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para variables categóricas, y la prueba t de muestras independientes o prueba U de Wilcoxon-Mann-Whitney para las diferencias entre variables continuas. El coeficiente de correlación de Pearson se utilizará para evaluar las correlaciones entre variables. Se realizarán análisis adicionales de los resultados primarios y secundarios dentro de los grupos de tratamiento mediante el uso de pruebas t de muestras independientes de dos colas, pruebas t pareadas o pruebas no paramétricas, cuando se indique. El valor de p < 0,05 se considera estadísticamente significativo. Para el análisis se utilizará el software SPSS.

Cálculo del tamaño de la muestra El investigador supuso que una diferencia del 5 % entre los grupos de dulaglutida y de control sería la diferencia mínimamente apreciable y clínicamente relevante. En función de los resultados de estudios clínicos similares anteriores con colesevelam y ezetimiba, el investigador esperaba que el grupo de empagliflozina tuviera una reducción de la grasa hepática >5 % en comparación con el valor inicial, el grupo de control

Método de cálculo del tamaño de la muestra

Suposiciones:

Cambio en la grasa hepática desde el inicio hasta la semana 20 en el grupo de dulaglutida (m1) = 5,0 unidades Cambio en la grasa hepática desde el inicio hasta la semana 20 en el grupo de control (m2) = 1,0 unidad Nivel de confianza -95 % Potencia - 90 % Coeficiente de variación = 80 %

Fórmula para el cálculo del tamaño de la muestra:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, donde Zα es el valor de la distribución Normal correspondiente al nivel de confianza deseado Zβ es el valor de la distribución Normal correspondiente a la potencia deseada σ1 y σ2 son la desviación estándar de los dos grupos Con estas suposiciones, el tamaño de la muestra por grupo resulta ser 20. El investigador aleatorizará 30 en cada grupo para garantizar la potencia adecuada incluso después de los abandonos.

Confidencialidad del paciente Se tomarán precauciones para garantizar la confidencialidad. Los formularios de recolección de datos no revelarán el nombre de los pacientes incluidos en el estudio. Todos los participantes estarán cubiertos por un seguro para cubrir el costo de cualquier efecto adverso que resulte directamente de la inscripción en el estudio.