Effekt av dulaglutid på leverfett hos patienter med typ 2-diabetes och alkoholfri fettleversjukdom (D-LIFT)

MÅL Nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD) är ett folkhälsoproblem hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM). Förekomsten av typ 2-diabetes hos patienter med NAFLD är en riskfaktor för dess progression till en allvarligare leversjukdom känd som alkoholfri steatohepatit (NASH). NASH kan i sin tur utvecklas till leverfibros, cirros och hepatocellulär cancer hos vissa patienter. GLP-1-receptoragonister är en klass av antidiabetiska medel som minskar hyperglykemi och kroppsvikt. Liraglutid är en daglig injicerbar GLP-1-receptoragonist som har visat sig minska leverfettet hos patienter med typ 2-diabetes och NAFLD. Dulaglutid är en veckovis injicerbar GLP-1-receptoragonist som är godkänd för typ 2-diabetes. Data om effekten av dulaglutid på leverfett är knapphändig. Därför är den aktuella studien planerad för att utvärdera effekten av dulaglutid på leverfett hos patienter med typ 2-diabetes och alkoholfri fettleversjukdom.

Material och metoder Studiedesign Denna D-LIFT-studie (Effekt av dulaglutid på leverfett) är en utredare initierad, prospektiv, öppen, randomiserad klinisk studie för att undersöka effekten av dulaglutid 0,75 mg subkutant varje vecka under 4 veckor, följt av 1,5 mg per vecka. i 20 veckor när det ingår i standardbehandlingen för typ 2-diabetes jämfört med standardbehandlingen för typ 2-diabetes (minus dulaglutid) hos patienter med typ 2-diabetes och NAFLD. Hepatisk steatos (intracellulär fettansamling i hepatocyter) kommer att mätas med MRI-PDFF, en validerad kvantitativ biomarkör för leverfett. Studien kommer att genomföras enligt CONSORTs riktlinjer. Patientpopulationen för studien kommer att härledas från Medanta-The Medicity Hospital endokrina polikliniken, som i första hand skulle besöka för hantering av typ 2-diabetes och andra samsjukligheter. Studien kommer att genomföras i Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, som är ett tertiärvårdscenter i norra Indien. Patienter som anses kvalificerade kommer att screenas för prövningen. Protokollet för kliniska prövningar kommer att presenteras för godkännande för institutionella etikprövningsnämnden. Informerat skriftligt samtycke kommer att erhållas från alla deltagare innan de registreras i studien.

Inklusions- och uteslutningskriterier

Patienter kommer att registreras i studien om de uppfyllde alla följande kriterier:

1. En man eller kvinna, 20 år eller äldre med diagnosen typ 2-diabetes i minst 3 månader som uppfyller alla följande två kriterier:

   1. På standardmedel mot diabetes (metformin, DPP-4-hämmare, sulfonureider eller insulin, i valfri kombination) med ett HbA1c på ≤ 7,0 % och ≥ 10,0 % (≤53 och ≥86 mmol/mol) vid screening
   2. Har dokumenterat leversteatos (MRI-PDFF >6%) vid screening av MRI-PDFF
2. Försökspersonerna ska vara medicinskt stabila på basis av sjukdomshistoria, fysisk undersökning och laboratorieundersökningar.
3. Försökspersoner måste vara villiga och kunna följa de förbud och begränsningar som anges i detta protokoll.
4. Varje försöksperson måste underteckna ett informerat samtycke (ICF) som anger att han eller hon förstår syftet med studien och är villig att delta i studien.

Dessutom kommer alla villkor som beskrivs nedan att betraktas som uteslutningskriterier:

1. Historik av diabetisk ketoacidos, typ 1-diabetes, pankreas- eller betacellstransplantation, eller diabetes sekundärt till pankreatit eller pankreatektomi.
2. Historik med spröd eller labil glykemisk kontroll, med vitt varierande glukosmätningar med FPG eller SMBG så att stabil glukoskontroll under behandlingsperioden skulle vara osannolik.
3. Historik av drog- eller alkoholmissbruk enligt kriterierna för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5:e upplagan) (DSM-V) inom 3 år före screening, eller ett test för identifiering av alkoholmissbruk (AUDIT) med en poäng ≥8, eller alkoholkonsumtion på mer än 20 g per dag för kvinnor och mer än 30 g per dag för män under minst tre månader i följd under de föregående 5 åren.

4. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) värde som är antingen < 0,45 mIU/L eller >10 mIU/L vid screening.

   Obs: Försökspersoner på sköldkörtelhormonersättningsterapi måste ha en stabil dos och doseringsregim i minst 4 veckor före inskrivning.

5. Användning av en PPARy-agonist [t.ex. en tiazolidindion (pioglitazon], en SGLT2-hämmare (t.ex. kanagliflozin, empagliflozin) eller en annan GLP-1-receptoragonist (t.ex. liraglutid) inom 24 veckor före inskrivningen.
6. BMI ≥23 kg/m2 eller ≥40 kg/m2.
7. Pågående ätstörning, eller en betydande viktminskning eller viktökning inom 12 veckor före screeningbesöket, definierat som en ökning eller minskning av kroppsvikten med 5 % baserat på klinikbaserad mätning eller, om inte tillgänglig, baserat på patientens rapport.
8. Användning av viktminskningsmedicin (receptbelagd och/eller receptfritt) inom 3 månader före screening eller har deltagit i ett viktminsknings-/dietprogram inom 12 månader före screening.
9. Njursjukdom som krävde behandling med immunsuppressiv terapi eller tidigare dialys eller njurtransplantation.
10. Hjärtinfarkt, instabil angina, pulmonell hypertoni, revaskulariseringsprocedur (t.ex. stent- eller bypassoperation) eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader innan screening eller revaskulariseringsprocedur planeras, eller patienten har en historia av New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsjukdom.
11. Historik med hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit C antikropp (anti-HCV) positiv, eller annan kliniskt aktiv leversjukdom, eller testade positivt för HBsAg eller anti-HCV vid screening.
12. Användning av vitamin E inom 3 månader före screening.
13. Anamnes på tidigare bariatrisk (t.ex. Roux-en-Y gastric bypass) eller annan större övre gastrointestinala kirurgiska ingrepp (inklusive gastrisk resektion).
14. Historik av diabetisk gastropares (eller symtom som tyder på denna störning, inklusive postprandial uppblåsthet eller kräkningar), malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom eller någon annan kronisk, kliniskt viktig gastrointestinal störning.
15. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)
16. Försökspersoner med en historia av att ha eller möjligen haft metalliskt material i kroppen eller någon kontraindikation för en MR-undersökning.
17. Screening av fastande serumtriglycerider ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Klaustrofobi, eller ångest relaterad till tidigare negativa erfarenheter av magnetresonanstomografiprocedurer eller om försökspersonen är ovillig att delta i magnetisk resonanstomografi.
19. Kliniskt viktig hematologisk störning (t.ex. symptomatisk anemi, proliferativ benmärgsstörning, trombocytopeni) vid screening.
20. Historik med antikropp mot humant immunbristvirus (HIV) positiv vid screening.
21. Större operationer (t.ex. som kräver generell anestesi) inom 12 veckor före screening, eller kommer inte att ha återhämtat sig helt från operationen, eller har operation planerad under den tid patienten förväntas delta i studien.
22. Kontraindikationer för användning av dulaglutid (enligt DULAGLUTIDE US förskrivningsinformation).

23. Nuvarande användning av ett kortikosteroidläkemedel eller immunsuppressivt medel, eller kommer sannolikt att kräva behandling med ett kortikosteroidläkemedel eller ett immunsuppressivt medel.

    Obs: Försökspersoner som använder inhalerade, intranasala, intraartikulära eller topikala kortikosteroider eller kortikosteroider i terapeutiska ersättningsdoser kan delta.

24. Graviditet eller kvinnor som ammar eller planerar att bli gravida medan de är inskrivna i denna studie.
25. Historik med betydande hjärt-, kärl-, lung-, njur-, gastrointestinala, endokrina, neurologiska, hematologiska, reumatologiska, psykiatriska eller metabola störningar.
26. Användning av läkemedel som är kända för att orsaka leversteatos som metotrexat.

Baslinjebedömning vid screening Alla patienter kommer att genomgå en baslinjebedömning före randomisering, inklusive detaljerad medicinsk historia och fysisk undersökning.

Randomisering En forskningsassistent kommer att randomisera patienterna till antingen dulaglutidgrupp eller kontrollgrupp i förhållandet 1:1 med hjälp av datorgenererade siffror. SPSS-programvara kommer att användas för att generera 60 slumptal mellan 000 och 999. Slumptalen kommer att delas med 2 och påminnelsen noteras. Påminnelserna 0 och 1 kommer att motsvara dulaglutid respektive kontrollgrupp. Det kommer att säkerställas att dessa är lika många. Ogenomskinliga kuvert kommer att förberedas med serienummer på toppen och den tilldelade gruppen inuti kuvertet. Efter rekrytering av ämnena öppnas kuvertet med motsvarande serienummer och ämnena tilldelas de relevanta grupperna efter att kuvertet öppnats. Patienterna skickas sedan tillbaka till sina respektive konsulter (MSK, SKM, KJF, AM) på endokrinavdelningen för initiering och/eller justering av behandling för typ 2-diabetes (enligt randomisering till dulaglutid eller kontrollgrupper) och andra sam- sjukligheter. Behandlingstilldelningen kommer att vara öppen.

Studiebesök Efter noggrann bedömning vid baslinjebesöket kommer patienter som uppfyller alla inklusions- och uteslutningskriterier att randomiseras till att få dulaglutid 0,75 mg per vecka i 4 veckor följt av 1,5 mg per vecka i 20 veckor plus standardbehandling för typ 2-diabetes. Kontrollgruppen kommer att få standardbehandling för typ 2-diabetes och upptitreringen av behandlingen kommer att göras med andra antidiabetiska läkemedel än GLP-1-receptoragonisten. Patienter kommer att uppmanas att återvända till endokrina polikliniken för uppföljningsbesök i veckorna 12 och 24.

Primära och sekundära utfall Det primära utfallsmåttet är förändring i leverfett kvantifierad med MRI-PDFF i kolokaliserade regioner av intresse (ROI) inom vart och ett av de nio leversegmenten. De sekundära utfallsmåtten är förändring i serum AST-, ALAT- och GGT-värden; Fibroscan, förändring i kardiometaboliska markörer nämligen IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptin, adiponectin och homocystein- och fibrosmarkörer.

MRI-PDFF-protokoll MRI-PDFF för fettkvantifiering MRI-PDFF är en icke-invasiv, objektiv och kvantitativ MR-avbildningsbaserad biomarkör som exakt kan uppskatta leverfettet. MRI-PDFF har visat sig vara en robust teknik för att bedöma behandlingssvar i NASH kliniska prövningar. I denna studie kommer tidsintervallet från erhållande av baslinje MRI-PDFF till att studieläkemedlet påbörjas vara mindre än en vecka.

MR-PDFF för detaljerad fettkartläggning av hela levern Alla MR-undersökningar kommer att göras av en erfaren MR-teknolog på Medanta Radiologiska avdelningen under ledning av radiologutredaren (SK). Radiologutredaren, förblindad för patienternas behandlingsgruppsfördelning, kliniska och biokemiska data och ordning av skanningar (baslinje och uppföljning), kommer att utföra bildanalyserna.

ROI-kolokalisering före och efter behandling För att bedöma longitudinella förändringar i leverfettinnehållet kommer en kololokaliserad ROI att placeras i vart och ett av de nio leversegmenten (nio separata ROI) på baslinjen och uppföljande MRI-undersökningar.

Statistisk analys Plan Analysen kommer att innefatta profilering av patienter på olika demografiska, kliniska och laboratorieparametrar etc. Kvantitativ data kommer att presenteras i termer av medelvärden och standardavvikelse och kvalitativa/kategoriska data kommer att presenteras som absoluta tal och proportioner. För att jämföra mellan de två grupperna kommer Chi-kvadrattestet eller Fishers exakta test att användas för kategoriska variabler, och det oberoende provet t-testet eller Wilcoxon-Mann-Whitney U-testet kommer att användas för skillnaderna mellan kontinuerliga variabler. Pearson korrelationskoefficient kommer att användas för att utvärdera korrelationer mellan variabler. Ytterligare analyser av primära och sekundära resultat inom behandlingsgrupper kommer att utföras genom att använda tvåsidiga oberoende prov t-tester, parade t-tester eller icke-parametriska tester, när så är indicerat. P-värde < 0,05 anses vara statistiskt signifikant. SPSS programvara kommer att användas för analys.

Beräkning av provstorlek Utredaren antog att en skillnad på 5 % mellan dulaglutid- och kontrollgrupper skulle vara den minsta märkbara och kliniskt relevanta skillnaden. Baserat på resultaten från tidigare liknande kliniska studier som involverade kolesevelam och ezetimib, förväntade sig utredaren att empagliflozingruppen skulle ha en fettreduktion i levern på >5 % jämfört med baslinjen, medan kontrollgruppen hade

Metod för beräkning av provstorlek

Antaganden:

Förändring av leverfett från baslinje till vecka 20 i dulaglutidgrupp (m1) = 5,0 enhet Förändring av leverfett från baslinje till vecka 20 i kontrollgrupp (m2) = 1,0 enhet Konfidensnivå -95% Effekt - 90% variationskoefficient = 80 %

Formel för beräkning av provstorlek:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, där Zα är värdet på normalfördelningen som motsvarar önskad konfidensnivå. Zβ är värdet på normalfördelningen som motsvarar önskad effekt σ1 och σ2 är standardavvikelsen för de två grupperna. Med dessa antaganden blir urvalsstorleken per grupp 20. Utredaren kommer att randomisera 30 i varje grupp för att säkerställa tillräcklig kraft även efter avhopp.

Patientsekretess Försiktighetsåtgärder kommer att vidtas för att säkerställa konfidentialitet. Datainsamlingsformulär kommer inte att avslöja namnet på patienter som ingår i studien. Alla deltagare kommer att omfattas av en försäkring för att täcka kostnaderna för eventuella negativa effekter som är direkt en följd av registreringen i studien.