Effekt av Dulaglutid på leverfett hos pasienter med type 2-diabetes og ikke-alkoholisk fettleversykdom (D-LIFT)

MÅL Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er et folkehelseproblem hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). Tilstedeværelsen av type 2-diabetes hos pasienter med NAFLD er en risikofaktor for progresjon til en mer alvorlig leversykdom kjent som ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). NASH kan på sin side utvikle seg til leverfibrose, skrumplever og hepatocellulær kreft hos noen pasienter. GLP-1-reseptoragonister er en klasse av antidiabetiske midler som reduserer hyperglykemi og kroppsvekt. Liraglutid er en daglig injiserbar GLP-1-reseptoragonist som har vist seg å redusere leverfett hos pasienter med type 2 diabetes og NAFLD. Dulaglutid er en ukentlig injiserbar GLP-1-reseptoragonist som er godkjent for type 2 diabetes. Data vedrørende effekten av dulaglutid på leverfett er knappe. Derfor er denne studien planlagt for å evaluere effekten av dulaglutid på leverfett hos pasienter med type 2 diabetes og alkoholfri fettleversykdom.

Materialer og metoder Studiedesign Denne D-LIFT-studien (Effekt av dulaglutid på leverfett) er en etterforsker-initiert, prospektiv, åpen, randomisert klinisk studie for å undersøke effekten av dulaglutid 0,75 mg subkutant ukentlig i 4 uker, etterfulgt av 1,5 mg ukentlig i 20 uker når det er inkludert i standardbehandling for type 2 diabetes vs standard behandling for type 2 diabetes (minus dulaglutid) hos pasienter med type 2 diabetes og NAFLD. Hepatisk steatose (intracellulær fettakkumulering i hepatocytter) vil bli målt med MRI-PDFF, en validert kvantitativ biomarkør for leverfett. Studien vil bli utført i henhold til CONSORT-retningslinjene. Pasientpopulasjonen for studien vil være avledet fra Medanta-The Medicity Hospital endokrin poliklinikk, som primært vil besøke for behandling av type 2 diabetes og andre komorbiditeter. Studien vil bli utført i Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, som er et tertiæromsorgssenter i Nord-India. Pasienter som anses kvalifisert vil bli screenet for forsøket. Den kliniske utprøvingsprotokollen vil bli presentert for godkjenning for den institusjonelle etikkutvalget. Informert skriftlig samtykke vil bli innhentet fra alle deltakerne før påmelding til studien.

Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Pasienter vil bli registrert i studien hvis de oppfylte alle følgende kriterier:

1. En mann eller kvinne, 20 år eller eldre med diagnosen type 2 diabetes i minst 3 måneder som oppfyller alle følgende to kriterier:

   1. På standard antidiabetiske midler (metformin, DPP-4-hemmere, sulfonylurea eller insulin, i alle kombinasjoner) med en HbA1c på ≤ 7,0 % og ≥10,0 % (≤53 og ≥86 mmol/mol) ved screening
   2. Har dokumentert leversteatose (MRI-PDFF >6%) ved screening av MR-PDFF
2. Forsøkspersonene skal være medisinsk stabile på grunnlag av sykehistorie, fysisk undersøkelse og laboratorieundersøkelser.
3. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde forbudene og restriksjonene som er spesifisert i denne protokollen.
4. Hvert forsøksperson må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet med studien og er villig til å delta i studien.

I tillegg vil alle betingelsene beskrevet nedenfor bli ansett som eksklusjonskriterier:

1. Anamnese med diabetisk ketoacidose, type 1 diabetes, bukspyttkjertel- eller betacelletransplantasjon, eller diabetes sekundært til pankreatitt eller pankreatektomi.
2. Historie med sprø eller labil glykemisk kontroll, med vidt varierende glukosemålinger med FPG eller SMBG slik at stabil glukosekontroll over behandlingsperioden ville være usannsynlig.
3. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. utgave) (DSM-V) kriterier innen 3 år før screening, eller en alkoholbruksforstyrrelsesidentifikasjonstest (AUDIT) med en score ≥8, eller alkoholforbruk på mer enn 20 g per dag for kvinner og mer enn 30 g per dag for menn i minst tre påfølgende måneder i løpet av de siste 5 årene.

4. Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) verdi som enten er < 0,45 mIU/L eller >10 mIU/L ved screening.

   Merk: Personer på tyreoideahormonerstatningsterapi må ha en stabil dose og doseringsregime i minst 4 uker før registrering.

5. Bruk av en PPARγ-agonist [f.eks. en tiazolidindion (pioglitazon], en SGLT2-hemmer (f.eks. canagliflozin, empagliflozin) eller en annen GLP-1-reseptoragonist (f.eks. liraglutid) innen 24 uker før registreringen.
6. BMI ≥23 kg/m2 eller ≥40 kg/m2.
7. Pågående spiseforstyrrelse, eller et betydelig vekttap eller vektøkning innen 12 uker før screeningbesøket, definert som en økning eller reduksjon på 5 % i kroppsvekt basert på klinikkbasert måling eller, hvis ikke tilgjengelig, basert på pasientens rapport.
8. Bruk av vektreduksjonsmedisiner (reseptbelagte og/eller reseptfrie) innen 3 måneder før screening eller har deltatt i et vekttap-/diettprogram innen 12 måneder før screening.
9. Nyresykdom som krevde behandling med immunsuppressiv terapi eller en historie med dialyse eller nyretransplantasjon.
10. Hjerteinfarkt, ustabil angina, pulmonal hypertensjon, revaskulariseringsprosedyre (f.eks. stent- eller bypassoperasjon) eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før screening eller revaskulariseringsprosedyre er planlagt, eller personen har en historie fra New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hjertesykdom.
11. Anamnese med hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C antistoff (anti-HCV) positiv, eller annen klinisk aktiv leversykdom, eller tester positivt for HBsAg eller anti-HCV ved screening.
12. Bruk av vitamin E innen 3 måneder før screening.
13. Anamnese med tidligere bariatrisk (f.eks. Roux-en-Y gastrisk bypass) eller andre større øvre gastrointestinale kirurgiske prosedyrer (inkludert gastrisk reseksjon).
14. Anamnese med diabetisk gastroparese (eller symptomer som tyder på denne lidelsen, inkludert postprandial oppblåsthet eller oppkast), malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom eller enhver annen kronisk, klinisk viktig gastrointestinal lidelse.
15. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)
16. Personer med en historie med å ha eller muligens ha metallisk materiale i kroppen eller noen kontraindikasjon for en MR-undersøkelse.
17. Screening av fastende serumtriglyserider ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Klaustrofobi, eller angst relatert til tidligere negative erfaringer med magnetisk resonans imaging prosedyrer eller hvis forsøkspersonen ikke er villig til å delta i magnetisk resonans imaging prosedyrer.
19. Klinisk viktig hematologisk lidelse (f.eks. symptomatisk anemi, proliferativ benmargslidelse, trombocytopeni) ved screening.
20. Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) antistoff positivt ved screening.
21. Større operasjon (f.eks. krever generell anestesi) innen 12 uker før screening, eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av den tiden forsøkspersonen forventes å delta i studien.
22. Kontraindikasjoner for bruk av dulaglutid (i henhold til DULAGLUTIDE US forskrivningsinformasjon).

23. Nåværende bruk av kortikosteroidmedisiner eller immunsuppressivt middel, eller vil sannsynligvis kreve behandling med kortikosteroidmedisiner eller immunsuppressivt middel.

    Merk: Personer som bruker inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topikale kortikosteroider eller kortikosteroider i terapeutiske erstatningsdoser kan delta.

24. Graviditet eller kvinner som ammer eller planlegger å bli gravide mens de er registrert i denne studien.
25. Anamnese med betydelige hjerte-, vaskulære, lunge-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, nevrologiske, hematologiske, revmatologiske, psykiatriske eller metabolske forstyrrelser.
26. Bruk av legemidler kjent for å forårsake leversteatose som metotreksat.

Baseline-vurdering ved screening Alle pasienter vil gjennomgå en baseline-vurdering før randomisering, inkludert detaljert sykehistorie og fysisk undersøkelse.

Randomisering En forskningsassistent vil randomisere pasientene til enten dulaglutidgruppe eller kontrollgruppe i forholdet 1:1 ved hjelp av datagenererte tall. SPSS-programvare vil bli brukt til å generere 60 tilfeldige tall mellom 000 og 999. De tilfeldige tallene blir delt på 2 og påminnelsen notert. Påminnelsene 0 og 1 vil tilsvare henholdsvis dulaglutid og kontrollgruppe. Det skal sikres at disse er like i antall. Ugjennomsiktige konvolutter vil bli klargjort med serienummer på toppen og den tildelte gruppen inne i konvolutten. Etter rekruttering av fagene vil konvolutten med tilhørende serienummer åpnes og fagene tildeles de aktuelle gruppene etter åpning av konvolutten. Pasientene vil deretter bli sendt tilbake til sine respektive konsulenter (MSK, SKM, KJF, AM) på endokrin avdeling for oppstart og/eller justering av behandling for type 2 diabetes (etter randomisering til dulaglutid eller kontrollgrupper) og andre ko- sykelighet. Behandlingstildelingen vil være åpen.

Studiebesøk Etter nøye vurdering ved baseline-besøket vil pasienter som oppfyller alle inklusjons- og eksklusjonskriterier randomiseres til å motta dulaglutid 0,75 mg ukentlig i 4 uker etterfulgt av 1,5 mg ukentlig i 20 uker pluss standardbehandling for type 2-diabetes. Kontrollgruppen vil få standardbehandling for type 2-diabetes og opptitrering av behandlingen vil skje med andre antidiabetiske medisiner enn GLP-1-reseptoragonisten. Pasienter vil bli bedt om å returnere til endokrin poliklinikk for oppfølgingsbesøk i uke 12 og 24.

Primære og sekundære utfall Det primære utfallsmålet er endring i leverfett kvantifisert ved MRI-PDFF i koloniserte regioner av interesse (ROI) innenfor hvert av de ni leversegmentene. De sekundære utfallsmålene er endring i serum AST-, ALT- og GGT-verdier; Fibroscan, endring i kardiometabolske markører nemlig IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptin, adiponectin og homocystein og fibrose markører.

MRI-PDFF-protokoller MRI-PDFF for fettkvantifisering MRI-PDFF er en ikke-invasiv, objektiv og kvantitativ MR-avbildningsbasert biomarkør som nøyaktig kan estimere leverfett. MR-PDFF har vist seg å være en robust teknikk for å vurdere behandlingsrespons i NASH kliniske studier. I denne studien vil tidsintervallet fra oppnåelse av baseline MRI-PDFF til start av studiemedikamentet være mindre enn én uke.

MR-PDFF for detaljert fettkartlegging av hele leveren Alle MR-undersøkelser vil bli gjort av en erfaren MR-teknolog ved Medanta Radiologisk avdeling under ledelse av radiologutforsker (SK). Radiologutforskeren, blindet for pasientenes behandlingsgruppetildeling, kliniske og biokjemiske data og rekkefølge av skanninger (grunnlinje og oppfølging), vil utføre bildeanalysene.

ROI-kolokalisering før og etter behandling For å vurdere longitudinelle endringer i leverens fettinnhold, vil det plasseres én kolokalisert ROI i hvert av de ni leversegmentene (ni separate ROI-er) på baseline- og oppfølgende MR-undersøkelser.

Statistisk analyse Plan Analysen vil inkludere profilering av pasienter på ulike demografiske, kliniske og laboratorieparametere etc. Kvantitative data vil bli presentert i form av middel og standardavvik og kvalitative/kategoriske data vil bli presentert som absolutte tall og proporsjoner. For å sammenligne mellom de to gruppene, vil Chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test bli brukt for kategoriske variabler, og den uavhengige samples t-testen eller Wilcoxon-Mann-Whitney U-testen vil bli brukt for forskjellene mellom kontinuerlige variabler. Pearson korrelasjonskoeffisient vil bli brukt for å evaluere korrelasjoner mellom variabler. Ytterligere analyser av primære og sekundære utfall innen behandlingsgrupper vil bli utført ved å bruke to-halede uavhengige sample t-tester, parede t-tester eller ikke-parametriske tester, når indisert. P-verdi < 0,05 anses som statistisk signifikant. SPSS-programvare vil bli brukt til analyse.

Beregning av prøvestørrelse Undersøkeren antok at en forskjell på 5 % mellom dulaglutid- og kontrollgruppene ville være den minimalt merkbare og klinisk relevante forskjellen. Basert på resultatene fra tidligere lignende kliniske studier som involverte colesevelam og ezetimibe, forventet Investigator at empagliflozingruppen skulle ha en leverfettreduksjon på >5 % sammenlignet med baseline, og kontrollgruppen hadde

Metode for beregning av prøvestørrelse

Antagelser:

Endring i leverfett fra baseline til uke 20 i dulaglutidgruppe (m1) = 5,0 enhet Endring i leverfett fra baseline til uke 20 i kontrollgruppe (m2) = 1,0 enhet Konfidensnivå -95 % Effekt - 90 % variasjonskoeffisient = 80 %

Formel for beregning av prøvestørrelse:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, hvor Zα er verdien av normalfordeling som tilsvarer ønsket konfidensnivå Zβ er verdien av normalfordelingen som tilsvarer ønsket effekt σ1 og σ2 er standardavviket til de to gruppene. Med disse forutsetningene fungerer prøvestørrelsen per gruppe som 20. Etterforsker vil randomisere 30 i hver gruppe for å sikre tilstrekkelig kraft selv etter frafall.

Pasientkonfidensialitet Det vil bli tatt forholdsregler for å sikre konfidensialitet. Datainnsamlingsskjemaer vil ikke avsløre navnet på pasientene som er inkludert i studien. Alle deltakerne vil bli dekket av forsikring for å dekke kostnadene for eventuelle uønskede virkninger direkte som følge av påmelding i studien.