Účinek dulaglutidu na jaterní tuk u pacientů s diabetem 2. typu a nealkoholickým ztučněním jater (D-LIFT)

CÍL Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je problémem veřejného zdraví u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Přítomnost diabetu 2. typu u pacientů s NAFLD je rizikovým faktorem pro jeho progresi do závažnějšího onemocnění jater známého jako nealkoholická steatohepatitida (NASH). NASH zase může u některých pacientů progredovat do jaterní fibrózy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Agonisté receptoru GLP-1 jsou třídou antidiabetických činidel, která snižují hyperglykémii a tělesnou hmotnost. Liraglutid je denní injekční agonista receptoru GLP-1, u kterého bylo prokázáno, že snižuje jaterní tuk u pacientů s diabetem 2. typu a NAFLD. Dulaglutid je týdenní injekční agonista receptoru GLP-1, který je schválen pro diabetes 2. typu. Údaje o účinku dulaglutidu na jaterní tuk jsou vzácné. Předkládaná studie je proto plánována na vyhodnocení účinku dulaglutidu na jaterní tuk u pacientů s diabetem 2. typu a nealkoholickým ztučněním jater.

Materiály a metody Návrh studie Tato studie D-LIFT (Effect of dulaglutide on Liver Fat) je prospektivní, otevřená, randomizovaná klinická studie zahájená zkoušejícím, která zkoumá účinek dulaglutidu v dávce 0,75 mg subkutánně týdně po dobu 4 týdnů a následně 1,5 mg týdně. po dobu 20 týdnů při zahrnutí do standardní léčby diabetu 2. typu oproti standardní léčbě diabetu 2. typu (minus dulaglutid) u pacientů s diabetem 2. typu a NAFLD. Jaterní steatóza (akumulace intracelulárního tuku v hepatocytech) bude měřena pomocí MRI-PDFF, validovaného kvantitativního biomarkeru jaterního tuku. Studie bude provedena podle pokynů CONSORT. Populace pacientů pro studii bude odvozena z endokrinní ambulance Medanta-The Medicity Hospital, která bude primárně navštěvovat léčbu diabetu 2. typu a dalších komorbidit. Studie bude provedena v Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, což je centrum terciární péče v severní Indii. Pacienti, kteří budou považováni za způsobilé, budou podrobeni zkoušce. Protokol klinického hodnocení bude předložen ke schválení institucionální radě pro etické hodnocení. Před zařazením do studie bude od všech účastníků získán informovaný písemný souhlas.

Kritéria zahrnutí a vyloučení

Do studie budou zařazeni pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku 20 let nebo starší s diagnózou diabetu 2. typu po dobu nejméně 3 měsíců, kteří splňují všechna následující dvě kritéria:

   1. Na standardních antidiabetických látkách (metformin, inhibitory DPP-4, sulfonylmočoviny nebo inzulín, v jakékoli kombinaci) s HbA1c ≤ 7,0 % a ≥ 10,0 % (≤53 a ≥86 mmol/mol) při screeningu
   2. Mít zdokumentovanou jaterní steatózu (MRI-PDFF >6 %) při screeningu MRI-PDFF
2. Subjekty musí být lékařsky stabilní na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření.
3. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
4. Každý subjekt musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že rozumí účelu studie a je ochoten se studie zúčastnit.

Kromě toho budou všechny níže popsané podmínky považovány za kritéria vyloučení:

1. Anamnéza diabetické ketoacidózy, diabetu 1. typu, transplantace pankreatu nebo beta-buněk nebo diabetu sekundárního k pankreatitidě nebo pankreatektomii.
2. Anamnéza křehké nebo labilní glykemické kontroly s velmi rozdílnými měřeními glukózy pomocí FPG nebo SMBG tak, že stabilní kontrola glukózy po dobu léčby by byla nepravděpodobná.
3. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. vydání) (DSM-V) v průběhu 3 let před screeningem, nebo Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) se skóre ≥8, nebo konzumace alkoholu více než 20 g denně u žen a více než 30 g denně u mužů po dobu nejméně tří po sobě jdoucích měsíců během předchozích 5 let.

4. Hodnota hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), která je při screeningu buď < 0,45 mIU/l nebo >10 mIU/l.

   Poznámka: Subjekty na substituční terapii hormony štítné žlázy musí mít stabilní dávku a dávkovací režim alespoň 4 týdny před zařazením.

5. Použití agonisty PPARy [např. thiazolidindionu (pioglitazonu], inhibitoru SGLT2 (např. kanagliflozin, empagliflozin) nebo jiného agonisty receptoru GLP-1 (např. liraglutidu) během 24 týdnů před zařazením.
6. BMI ≥23 kg/m2 nebo ≥40 kg/m2.
7. Přetrvávající porucha příjmu potravy nebo významný úbytek nebo přírůstek hmotnosti během 12 týdnů před screeningovou návštěvou, definovaný jako zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti o 5 % na základě klinického měření nebo, pokud není k dispozici, na základě zprávy subjektu.
8. Užívání léků na hubnutí (na předpis a/nebo volně prodejných) během 3 měsíců před Screeningem nebo jste se účastnili programu hubnutí/diety během 12 měsíců před Screeningem.
9. Onemocnění ledvin, které vyžadovalo léčbu imunosupresivy nebo anamnézu dialýzy nebo transplantace ledviny.
10. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, plicní hypertenze, revaskularizační procedura (např. operace stentu nebo bypassu) nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před plánovaným screeningem nebo revaskularizační procedurou nebo má pacient v anamnéze třídu New York Heart Association (NYHA) III-IV srdeční onemocnění.
11. Anamnéza pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátek proti hepatitidě C (anti-HCV) nebo jiného klinicky aktivního onemocnění jater nebo pozitivních testů na HBsAg nebo anti-HCV při screeningu.
12. Užívejte vitamin E do 3 měsíců před screeningem.
13. Předchozí bariatrický (např. Roux-en-Y bypass žaludku) nebo jiný velký chirurgický zákrok v horní části gastrointestinálního traktu (včetně resekce žaludku) v anamnéze.
14. Anamnéza diabetické gastroparézy (nebo symptomů naznačujících tuto poruchu, včetně postprandiálního nadýmání nebo zvracení), malabsorpce, zánětlivého onemocnění střev nebo jakékoli jiné chronické, klinicky významné gastrointestinální poruchy.
15. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR)
16. Subjekty s anamnézou přítomnosti nebo možného výskytu kovového materiálu v těle nebo jakékoli kontraindikace pro MR vyšetření.
17. Screening sérových triglyceridů nalačno ≥600 mg/dl (6•74 mmol/l).
18. Klaustrofobie nebo úzkost související s předchozími negativními zkušenostmi s postupy zobrazování magnetickou rezonancí nebo pokud subjekt není ochoten účastnit se postupů zobrazování pomocí magnetické rezonance.
19. Klinicky důležitá hematologická porucha (např. symptomatická anémie, proliferativní porucha kostní dřeně, trombocytopenie) při screeningu.
20. Anamnéza pozitivních protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
21. Velký chirurgický zákrok (např. vyžadující celkovou anestezii) během 12 týdnů před screeningem, nebo se plně nezotaví z chirurgického zákroku nebo má chirurgický zákrok naplánovaný během doby, kdy se očekává, že se subjekt účastní studie.
22. Kontraindikace použití dulaglutidu (podle DULAGLUTIDE US Prescription Information).

23. Současné užívání kortikosteroidní medikace nebo imunosupresivní látky nebo pravděpodobně vyžaduje léčbu kortikosteroidní medikací nebo imunosupresivní látkou.

    Poznámka: Zúčastnit se mohou subjekty užívající inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické kortikosteroidy nebo kortikosteroidy v terapeutických substitučních dávkách.

24. Těhotenství nebo ženy, které kojí nebo plánují otěhotnět, zatímco jsou zařazeny do této studie.
25. Anamnéza významných srdečních, cévních, plicních, ledvinových, gastrointestinálních, endokrinních, neurologických, hematologických, revmatologických, psychiatrických nebo metabolických poruch.
26. Užívání léků, o kterých je známo, že způsobují steatózu jater, jako je metotrexát.

Základní hodnocení při screeningu Všichni pacienti podstoupí základní hodnocení před randomizací, včetně podrobné anamnézy a fyzikálního vyšetření.

Randomizace Výzkumný asistent náhodně rozdělí pacienty buď do dulaglutidové skupiny nebo kontrolní skupiny v poměru 1:1 pomocí počítačově generovaných čísel. Software SPSS bude použit ke generování 60 náhodných čísel mezi 000 až 999. Náhodná čísla se vydělí dvěma a zaznamená se připomenutí. Připomenutí 0 a 1 budou odpovídat dulaglutidu a kontrolní skupině. Bude zajištěno, že jejich počet bude stejný. Neprůhledné obálky budou připraveny s pořadovým číslem nahoře a přiřazenou skupinou uvnitř obálky. Po náboru subjektů se otevře obálka s odpovídajícím pořadovým číslem a po otevření obálky se subjekty zařadí do příslušných skupin. Pacienti budou poté odesláni zpět ke svým příslušným konzultantům (MSK, SKM, KJF, AM) na endokrinní oddělení k zahájení a/nebo úpravě léčby diabetu 2. typu (podle randomizace do dulaglutidových nebo kontrolních skupin) a dalších ko- morbidity. Alokace léčby bude otevřená.

Studijní návštěvy Po pečlivém zhodnocení při vstupní návštěvě budou pacienti splňující všechna zařazovací a vylučovací kritéria randomizováni tak, aby dostávali dulaglutid 0,75 mg týdně po dobu 4 týdnů a následně 1,5 mg týdně po dobu 20 týdnů plus standardní léčbu diabetu 2. typu. Kontrolní skupina bude dostávat standardní léčbu diabetu 2. typu a titrace léčby bude prováděna jinými antidiabetiky než agonistou receptoru GLP-1. Pacientům bude doporučeno, aby se vrátili do ambulantní endokrinní ambulance na kontrolní návštěvy ve 12. a 24. týdnu.

Primární a sekundární výsledky Měřítkem primárního výsledku je změna jaterního tuku kvantifikovaná pomocí MRI-PDFF v kolokalizovaných oblastech zájmu (ROI) v každém z devíti jaterních segmentů. Sekundárním výsledným ukazatelem je změna hodnot AST, ALT a GGT v séru; Fibroscan, změna kardiometabolických markerů jmenovitě IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptin, adiponektin a homocystein a markery fibrózy.

Protokoly MRI-PDFF MRI-PDFF pro kvantifikaci tuku MRI-PDFF je neinvazivní, objektivní a kvantitativní biomarker založený na MR zobrazování, který dokáže přesně odhadnout jaterní tuk. MRI-PDFF se ukázalo jako robustní technika pro hodnocení léčebné odpovědi v klinických studiích NASH. V této studii bude časový interval od získání základní linie MRI-PDFF do zahájení podávání studovaného léku kratší než jeden týden.

MRI-PDFF pro podrobné tukové mapování celých jater Všechna MR vyšetření bude provedena zkušeným MR technologem na Radiologickém oddělení Medanta pod vedením radiologa zkoušejícího (SK). Zkoušející radiolog, zaslepený k alokaci léčebných skupin pacientů, klinickým a biochemickým údajům a pořadí skenů (základní a následné sledování), provede analýzy obrazu.

Kolokalizace ROI před a po léčbě K posouzení longitudinálních změn v obsahu tuku v játrech bude jedna kolokalizovaná ROI umístěna do každého z devíti jaterních segmentů (devět samostatných ROI) při základním a následném vyšetření MRI.

Plán statistické analýzy Analýza bude zahrnovat profilování pacientů podle různých demografických, klinických a laboratorních parametrů atd. Kvantitativní data budou prezentována jako průměr a směrodatná odchylka a kvalitativní/kategorická data budou prezentována jako absolutní čísla a podíly. Pro srovnání mezi oběma skupinami bude použit Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test pro kategorické proměnné a nezávislý výběrový t test nebo Wilcoxon-Mann-Whitney U test pro rozdíly mezi spojitými proměnnými. Pro hodnocení korelací mezi proměnnými bude použit Pearsonův korelační koeficient. Další analýzy primárních a sekundárních výsledků v rámci léčebných skupin budou provedeny pomocí dvoustranných nezávislých výběrových t testů, párových t testů nebo neparametrických testů, pokud je to indikováno. P-hodnota < 0,05 je považována za statisticky významnou. Pro analýzu bude použit software SPSS.

Výpočet velikosti vzorku Zkoušející předpokládal, že 5% rozdíl mezi dulaglutidem a kontrolní skupinou by byl minimálně patrný a klinicky relevantní rozdíl. Na základě výsledků předchozích podobných klinických studií zahrnujících kolesevelam a ezetimib výzkumník očekával, že skupina s empagliflozinem bude mít snížení tuku v játrech o >5 % ve srovnání s výchozí hodnotou, kontrolní skupina bude mít

Metoda výpočtu velikosti vzorku

Předpoklady:

Změna jaterního tuku od výchozí hodnoty do týdne 20 ve skupině s dulaglutidem (m1) = 5,0 jednotek Změna jaterního tuku od výchozí hodnoty do týdne 20 v kontrolní skupině (m2) = 1,0 jednotka Úroveň spolehlivosti -95 % Síla - 90 % Koeficient variace = 80 %

Vzorec pro výpočet velikosti vzorku:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, kde Zα je hodnota normálního rozdělení odpovídající požadované hladině spolehlivosti Zβ je hodnota normálního rozdělení odpovídající požadovanému výkonu σ1 a σ2 jsou standardní odchylky dvou skupin S těmito předpoklady velikost vzorku na skupinu vychází jako 20. Vyšetřovatel náhodně vybere 30 v každé skupině, aby zajistil odpovídající výkon i po vynechání.

Důvěrnost pacienta Budou přijata opatření k zajištění důvěrnosti. Formuláře pro sběr dat neodhalí jména pacientů zařazených do studie. Všichni účastníci budou kryti pojištěním na pokrytí nákladů na jakýkoli nežádoucí účinek přímo vyplývající ze zápisu do studie.