Dulaglutidin vaikutus maksan rasvaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja alkoholiton rasvamaksasairaus (D-LIFT)

TAVOITE Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on kansanterveysongelma potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM). Tyypin 2 diabeteksen esiintyminen NAFLD-potilailla on riskitekijä sen etenemiselle vakavammaksi maksasairaudeksi, joka tunnetaan nimellä alkoholiton steatohepatiitti (NASH). NASH puolestaan ​​voi edetä joillakin potilailla maksafibroosiksi, kirroosiksi ja hepatosellulaariseksi syöpäksi. GLP-1-reseptoriagonistit ovat luokka diabeteslääkkeitä, jotka vähentävät hyperglykemiaa ja kehon painoa. Liraglutidi on päivittäin ruiskeena annettava GLP-1-reseptoriagonisti, jonka on osoitettu vähentävän maksan rasvaa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja NAFLD. Dulaglutidi on viikoittain ruiskeena annettava GLP-1-reseptoriagonisti, joka on hyväksytty tyypin 2 diabetekseen. Dulaglutidin vaikutuksesta maksan rasvaan on vähän tietoa. Siksi tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida dulaglutidin vaikutusta maksan rasvaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja alkoholiton rasvamaksasairaus.

Materiaalit ja menetelmät Tutkimuksen suunnittelu Tämä D-LIFT-tutkimus (Dulaglutidin vaikutus maksarasvaan) on tutkijan aloittama, prospektiivinen, avoin, satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa tutkitaan 0,75 mg:n dulaglutidin vaikutusta ihonalaisesti viikoittain 4 viikon ajan ja sen jälkeen 1,5 mg:n viikoittain. 20 viikon ajan, kun se sisältyy tyypin 2 diabeteksen standardihoitoon verrattuna tyypin 2 diabeteksen standardihoitoon (miinus dulaglutidi) potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja NAFLD. Maksan steatoosi (solunsisäinen rasvan kertyminen maksasoluihin) mitataan MRI-PDFF:llä, validoidulla kvantitatiivisella maksarasvan biomarkkerilla. Tutkimus suoritetaan CONSORTin ohjeiden mukaisesti. Tutkimuksen potilaspopulaatio on peräisin Medanta-The Medicity Hospital -sairaalan endokriiniselta poliklinikalta, joka käy ensisijaisesti tyypin 2 diabeteksen ja muiden rinnakkaissairauksien hoidossa. Tutkimus suoritetaan Medanta-The Medicity Hospitalissa, Gurugramissa, Haryanassa, joka on korkea-asteen hoitokeskus Pohjois-Intiassa. Potilaat, joiden katsotaan olevan kelvollisia, seulotaan tutkimukseen. Kliinisen tutkimuksen protokolla esitellään laitoksen eettisen tarkastuslautakunnan hyväksyttäväksi. Kaikilta osallistujilta hankitaan tietoinen kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit

Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. 20-vuotias tai vanhempi mies tai nainen, jolla on diagnosoitu tyypin 2 diabetes vähintään 3 kuukauden ajan ja joka täyttää kaikki seuraavat kaksi kriteeriä:

   1. Tavallisilla diabeteslääkkeillä (metformiini, DPP-4:n estäjät, sulfonyyliureat tai insuliini, missä tahansa yhdistelmässä), joiden HbA1c on ≤ 7,0 % ja ≥ 10,0 % (≤53 ja ≥86 mmol/mol) seulonnassa
   2. Sinulla on dokumentoitu maksan steatoosi (MRI-PDFF > 6 %) MRI-PDFF-seulonnassa
2. Koehenkilöiden on oltava lääketieteellisesti stabiileja sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen ja laboratoriotutkimusten perusteella.
3. Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan tässä pöytäkirjassa määriteltyjä kieltoja ja rajoituksia.
4. Jokaisen koehenkilön on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), joka osoittaa, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja on halukas osallistumaan tutkimukseen.

Lisäksi kaikkia alla kuvattuja ehtoja pidetään poissulkemiskriteereinä:

1. Diabeettinen ketoasidoosi, tyypin 1 diabetes, haima- tai beetasolusiirto tai haimatulehduksen tai haiman poiston aiheuttama diabetes.
2. Aiempi hauras tai labiili glykeeminen hallinta, jossa FPG:llä tai SMBG:llä mitatut glukoosimittaukset vaihtelevat suuresti, joten vakaa glukoosikontrolli hoitojakson aikana on epätodennäköistä.
3. Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö historian mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan (5. painos) (DSM-V) kriteerien mukaan 3 vuoden sisällä ennen seulontaa tai alkoholinkäyttöhäiriöiden tunnistustestiä (AUDIT), jonka pistemäärä on ≥8, tai alkoholinkäyttö yli 20 g päivässä naisilla ja yli 30 g päivässä miehillä vähintään kolmen peräkkäisen kuukauden ajan viimeisten viiden vuoden aikana.

4. Kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) arvo on joko < 0,45 mIU/L tai > 10 mIU/L seulonnassa.

   Huomautus: Kilpirauhashormonikorvaushoitoa saavien potilaiden on oltava vakaalla annoksella ja annosteluohjelmalla vähintään 4 viikon ajan ennen ilmoittautumista.

5. PPARy-agonistin [esim. tiatsolidiinidionin (pioglitatsoni]), SGLT2-estäjän (esim. kanagliflotsiini, empagliflotsiini) tai muun GLP-1-reseptoriagonistin (esim. liraglutidin) käyttö 24 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
6. BMI ≥23 kg/m2 tai ≥40 kg/m2.
7. Jatkuva syömishäiriö tai merkittävä painonpudotus tai painonnousu 12 viikon sisällä ennen seulontakäyntiä, joka määritellään 5 %:n painon nousuksi tai laskuksi klinikkakohtaisen mittauksen tai, jos ei ole saatavilla, tutkittavan raportin perusteella.
8. Painonpudotuslääkkeiden (resepti- ja/tai reseptivapaa) käyttö 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai osallistunut laihdutus-/ruokavalioohjelmaan 12 kuukauden aikana ennen seulontaa.
9. Munuaissairaus, joka vaati hoitoa immunosuppressiivisella hoidolla tai aiemmin ollut dialyysi tai munuaisensiirto.
10. Sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, keuhkoverenpainetauti, revaskularisaatiomenettely (esim. stentti- tai ohitusleikkaus) tai aivoverisuonionnettomuus 3 kuukauden sisällä ennen seulonnan tai revaskularisaatiotoimenpiteen suunnittelua, tai henkilöllä on ollut New York Heart Associationin (NYHA) luokka. III-IV sydänsairaus.
11. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV) -positiivinen tai muu kliinisesti aktiivinen maksasairaus tai HBsAg- tai anti-HCV-testit positiiviset seulonnassa.
12. E-vitamiinin käyttö 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
13. Aiempi bariatrinen (esim. Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus) tai muu suuri ylemmän maha-suolikanavan kirurginen toimenpide (mukaan lukien mahalaukun resektio).
14. Diabeettinen gastropareesi (tai tähän häiriöön viittaavat oireet, mukaan lukien aterian jälkeinen turvotus tai oksentelu), imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus tai mikä tahansa muu krooninen, kliinisesti tärkeä ruoansulatuskanavan sairaus.
15. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR)
16. Potilaat, joilla on ollut tai joilla on mahdollisesti metallimateriaalia kehossa tai joilla on jokin vasta-aihe MR-tutkimukseen.
17. Seerumin paastotriglyseridien seulonta ≥600 mg/dl (6•74 mmol/L).
18. Klaustrofobia tai ahdistuneisuus, joka liittyy aiempiin negatiivisiin kokemuksiin magneettikuvausmenetelmistä tai jos henkilö ei ole halukas osallistumaan magneettikuvaustoimenpiteisiin.
19. Kliinisesti tärkeä hematologinen häiriö (esim. oireenmukainen anemia, proliferatiivinen luuydinhäiriö, trombosytopenia) seulonnassa.
20. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainepositiivinen historia seulonnassa.
21. Suuri leikkaus (esim. yleisanestesiaa vaativa) 12 viikon sisällä ennen seulontaa tai se ei ole täysin toipunut leikkauksesta tai hänellä on leikkaus suunnitteilla sinä aikana, jona koehenkilön odotetaan osallistuvan tutkimukseen.
22. Dulaglutidin käytön vasta-aiheet (DULAGLUTIDE US:n reseptitietojen mukaan).

23. Nykyinen kortikosteroidilääkityksen tai immunosuppressiivisen aineen käyttö tai todennäköisesti tarvitsee hoitoa kortikosteroidilääkkeellä tai immunosuppressiivisella aineella.

    Huomautus: Potilaat, jotka käyttävät inhaloitavia, nenänsisäisiä, nivelensisäisiä tai paikallisia kortikosteroideja tai kortikosteroideja terapeuttisina korvausannoksina, voivat osallistua.

24. Raskaus tai naiset, jotka imettävät tai suunnittelevat raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen.
25. Merkittäviä sydämen, verisuonten, keuhkojen, munuaisten, maha-suolikanavan, endokriinisiä, neurologisia, hematologisia, reumatologisia, psykiatrisia tai aineenvaihduntahäiriöitä historiassa.
26. Maksan steatoosia aiheuttavien lääkkeiden, kuten metotreksaatin, käyttö.

Lähtötilanteen arviointi seulonnassa Kaikille potilaille tehdään lähtötilanteen arviointi ennen satunnaistamista, mukaan lukien yksityiskohtainen sairaushistoria ja fyysinen tutkimus.

Satunnaistaminen Tutkimusavustaja satunnaistaa potilaat joko dulaglutidiryhmään tai kontrolliryhmään suhteessa 1:1 käyttämällä tietokoneella luotuja lukuja. SPSS-ohjelmistoa käytetään luomaan 60 satunnaislukua välillä 000-999. Satunnaisluvut jaetaan kahdella ja muistutus merkitään muistiin. Muistutukset 0 ja 1 vastaavat dulaglutidia ja vastaavasti kontrolliryhmää. Varmistetaan, että nämä ovat yhtä monta. Läpinäkymättömät kirjekuoret valmistetaan siten, että sarjanumero on päällä ja määritetty ryhmä kirjekuoren sisällä. Aiheiden rekrytoinnin jälkeen avataan vastaavalla sarjanumerolla varustettu kirjekuori ja aiheet jaetaan asianmukaisiin ryhmiin kirjekuoren avaamisen jälkeen. Tämän jälkeen potilaat lähetetään takaisin vastaavien konsulttien (MSK, SKM, KJF, AM) luokse endokriiniselle osastolle tyypin 2 diabeteksen hoidon aloittamista ja/tai säätöä varten (dulaglutidi- tai kontrolliryhmiin satunnaistuksen mukaan) ja muihin sairaudet. Hoitojako on avoin.

Tutkimuskäynnit Peruskäynnin huolellisen arvioinnin jälkeen potilaat, jotka täyttävät kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, satunnaistetaan saamaan dulaglutidia 0,75 mg viikoittain 4 viikon ajan ja sen jälkeen 1,5 mg viikoittain 20 viikon ajan sekä tyypin 2 diabeteksen standardihoitoa. Kontrolliryhmä saa tyypin 2 diabeteksen standardihoitoa, ja hoidon titraus tehdään muilla diabeteslääkkeillä kuin GLP-1-reseptoriagonisteilla. Potilaita kehotetaan palaamaan ambulanssipoliklinikalle seurantakäynneille viikoilla 12 ja 24.

Ensisijaiset ja toissijaiset tulokset Ensisijainen tulosmitta on MRI-PDFF:llä kvantifioitu maksan rasvan muutos kolokalisoiduilla kiinnostavilla alueilla (ROI) kussakin yhdeksästä maksan segmentistä. Toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat muutokset seerumin AST-, ALT- ja GGT-arvoissa; Fibroscan, muutos kardiometabolisissa markkereissa eli IL-1:ssä, TNF-alfassa, hs-CRP:ssä, leptiinissä, adiponektiinissa sekä homokysteiini- ja fibroosimarkkereissa.

MRI-PDFF-protokollat ​​MRI-PDFF rasvan kvantifiointiin MRI-PDFF on ei-invasiivinen, objektiivinen ja kvantitatiivinen MR-kuvaukseen perustuva biomarkkeri, joka voi arvioida maksan rasvaa tarkasti. MRI-PDFF:n on osoitettu olevan vankka tekniikka hoitovasteen arvioimiseksi kliinisissä NASH-tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa aikaväli lähtötason MRI-PDFF:n saamisesta tutkimuslääkkeen aloittamiseen on alle yksi viikko.

MRI-PDFF koko maksan yksityiskohtaiseen rasvakartoitukseen Kaikki MR-tutkimukset suorittaa kokenut MR-tekniikan asiantuntija Medantan radiologian osastolla radiologin tutkijan (SK) johdolla. Radiologitutkija, joka on sokeutunut potilaiden hoitoryhmien jakautumiseen, kliinisiin ja biokemiallisiin tietoihin sekä kuvausten järjestykseen (perustilanne ja seuranta), suorittaa kuva-analyysit.

ROI-kolokalisaatio ennen ja jälkeen hoidon Maksan rasvapitoisuuden pitkittäisten muutosten arvioimiseksi yksi kolokalisoitu ROI sijoitetaan jokaiseen yhdeksään maksan segmenttiin (yhdeksän erillistä ROI:ta) perus- ja seuranta-MRI-tutkimuksissa.

Tilastollinen analyysisuunnitelma Analyysi sisältää potilaiden profiloinnin erilaisilla demografisilla, kliinisillä ja laboratorioparametreilla jne. Kvantitatiiviset tiedot esitetään keskiarvoina ja keskihajonnana ja kvalitatiiviset/kategoriset tiedot esitetään absoluuttisina lukuina ja suhteina. Kahden ryhmän vertailua varten käytetään Chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä kategorisille muuttujille ja riippumattomien näytteiden t-testiä tai Wilcoxon-Mann-Whitney U -testiä jatkuvien muuttujien välisille eroille. Pearson-korrelaatiokerrointa käytetään muuttujien välisten korrelaatioiden arvioimiseen. Hoitoryhmien primaaristen ja toissijaisten tulosten lisäanalyysejä suoritetaan käyttämällä kaksisuuntaisia ​​riippumattomia t-testejä, parillisia t-testejä tai ei-parametrisia testejä, jos se on aiheellista. P-arvoa < 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Analyysissä käytetään SPSS-ohjelmistoa.

Näytteen koon laskeminen Tutkija oletti, että 5 %:n ero dulaglutidin ja kontrolliryhmien välillä olisi minimaalisesti havaittava ja kliinisesti merkityksellinen ero. Aiempien samankaltaisten kolesevelaamia ja etsetimibiä koskevien kliinisten tutkimusten tulosten perusteella tutkija odotti empagliflotsiiniryhmän maksan rasvan vähenevän > 5 % lähtötasoon verrattuna, ja kontrolliryhmässä

Otoskoon laskentamenetelmä

Oletukset:

Maksan rasvan muutos lähtötasosta viikolle 20 dulaglutidiryhmässä (m1) = 5,0 yksikköä Maksan rasvan muutos lähtötasosta viikkoon 20 kontrolliryhmässä (m2) = 1,0 yksikköä Luottamustaso -95 % Teho - 90 % Variaatiokerroin = 80 %

Kaava otoskoon laskemiseksi:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, jossa Zα on haluttua luottamustasoa vastaavan normaalijakauman arvo Zβ on haluttua tehoa σ1 vastaavan normaalijakauman arvo ja σ2 ovat kahden ryhmän keskihajonta Näillä oletuksilla otoskoko ryhmää kohti on 20. Tutkija satunnaistelee 30 jokaiseen ryhmään varmistaakseen riittävän tehon myös keskeyttämisen jälkeen.

Potilaiden luottamuksellisuus Varotoimia ryhdytään luottamuksellisuuden varmistamiseksi. Tiedonkeruulomakkeet eivät paljasta tutkimukseen osallistuneiden potilaiden nimiä. Kaikilla osallistujilla on vakuutus, joka kattaa tutkimukseen ilmoittautumisesta välittömästi aiheutuvat haittavaikutukset.