Влияние дулаглутида на жировую ткань печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (D-LIFT)

ЦЕЛЬ Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой проблему общественного здравоохранения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Наличие диабета 2 типа у пациентов с НАЖБП является фактором риска его прогрессирования в более тяжелое заболевание печени, известное как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАСГ, в свою очередь, может прогрессировать до фиброза печени, цирроза и гепатоцеллюлярного рака у некоторых пациентов. Агонисты рецептора GLP-1 представляют собой класс антидиабетических средств, снижающих гипергликемию и массу тела. Лираглутид — это агонист рецептора ГПП-1, который вводят ежедневно, и было показано, что он уменьшает количество жира в печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и НАЖБП. Дулаглутид — еженедельный инъекционный агонист рецептора ГПП-1, одобренный для лечения сахарного диабета 2 типа. Данных о влиянии дулаглутида на жир в печени недостаточно. Поэтому в настоящем исследовании планируется оценить влияние дулаглутида на жир печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени.

Материалы и методы. Дизайн исследования. Это исследование D-LIFT (Влияние дулаглутида на жир в печени) представляет собой проспективное, открытое, рандомизированное клиническое исследование, инициированное исследователем для изучения эффекта дулаглутида в дозе 0,75 мг подкожно еженедельно в течение 4 недель с последующим введением 1,5 мг еженедельно. в течение 20 недель при включении в стандартное лечение диабета 2 типа по сравнению со стандартным лечением диабета 2 типа (минус дулаглутид) у пациентов с диабетом 2 типа и НАЖБП. Стеатоз печени (накопление внутриклеточного жира в гепатоцитах) будет измеряться с помощью MRI-PDFF, утвержденного количественного биомаркера жира в печени. Исследование будет проводиться в соответствии с рекомендациями CONSORT. Группа пациентов для испытания будет получена из эндокринной амбулаторной клиники Medanta-The Medicity Hospital, которые в первую очередь будут посещать для лечения диабета 2 типа и других сопутствующих заболеваний. Исследование будет проводиться в больнице Medanta-The Medicity, Гуруграм, Харьяна, которая является центром третичной медицинской помощи в Северной Индии. Пациенты, признанные подходящими, будут проверены для участия в испытании. Протокол клинического испытания будет представлен на утверждение экспертному совету по этике учреждения. Информированное письменное согласие будет получено от всех участников до включения в исследование.

Критерии включения и исключения

Пациенты будут включены в исследование, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Мужчина или женщина в возрасте 20 лет и старше с диагнозом диабета 2 типа в течение не менее 3 месяцев, отвечающие всем следующим двум критериям:

   1. На стандартных противодиабетических препаратах (метформин, ингибиторы ДПП-4, производные сульфонилмочевины или инсулин в любой комбинации) с уровнем HbA1c ≤ 7,0% и ≥10,0% (≤53 и ≥86 ммоль/моль) при скрининге
   2. Иметь задокументированный стеатоз печени (MRI-PDFF> 6%) при скрининге MRI-PDFF
2. Субъекты должны быть стабильными с медицинской точки зрения на основании истории болезни, физического осмотра и лабораторных исследований.
3. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе.
4. Каждый субъект должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель исследования и готов участвовать в исследовании.

Кроме того, все описанные ниже состояния будут считаться критериями исключения:

1. Диабетический кетоацидоз в анамнезе, диабет 1 типа, трансплантация поджелудочной железы или бета-клеток или диабет, вторичный по отношению к панкреатиту или панкреатэктомии.
2. В анамнезе неустойчивый или лабильный гликемический контроль с широко варьирующими измерениями глюкозы с помощью ГПН или SMBG, так что стабильный контроль гликемии в течение периода лечения маловероятен.
3. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (5-е издание) (DSM-V) в течение 3 лет до скрининга, или тест на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT) с оценкой ≥8, или употребление алкоголя более 20 г в день для женщин и более 30 г в день для мужчин в течение не менее трех месяцев подряд в течение предыдущих 5 лет.

4. Значение тиреотропного гормона (ТТГ) составляет либо < 0,45 мМЕ/л, либо > 10 мМЕ/л при скрининге.

   Примечание. Субъекты, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, должны получать стабильную дозу и режим дозирования в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.

5. Использование агониста PPARγ [например, тиазолидиндиона (пиоглитазон), ингибитора SGLT2 (например, канаглифлозина, эмпаглифлозина) или другого агониста рецептора GLP-1 (например, лираглутида) в течение 24 недель до включения в исследование.
6. ИМТ ≥23 кг/м2 или ≥40 кг/м2.
7. Продолжающееся расстройство пищевого поведения или значительная потеря или увеличение массы тела в течение 12 недель до визита для скрининга, определяемое как увеличение или уменьшение массы тела на 5% на основании клинических измерений или, если это недоступно, на основании отчета субъекта.
8. Использование лекарств для похудения (рецептурных и/или безрецептурных) в течение 3 месяцев до скрининга или участие в программе похудения/диеты в течение 12 месяцев до скрининга.
9. Заболевание почек, требующее иммуносупрессивной терапии, диализа или пересадки почки в анамнезе.
10. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, легочная гипертензия, процедура реваскуляризации (например, стентирование или операция шунтирования) или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до скрининга, или запланирована процедура реваскуляризации, или субъект имеет в анамнезе класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) III-IV порок сердца.
11. Наличие в анамнезе положительного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или антител к гепатиту С (анти-HCV) или другого клинически активного заболевания печени, либо положительный результат теста на HBsAg или анти-HCV при скрининге.
12. Использование витамина Е в течение 3 месяцев до скрининга.
13. Бариатрическая хирургия в анамнезе (например, желудочное шунтирование по Ру) или другие крупные хирургические вмешательства на верхних отделах желудочно-кишечного тракта (включая резекцию желудка).
14. Диабетический гастропарез в анамнезе (или симптомы, указывающие на это расстройство, включая постпрандиальное вздутие живота или рвоту), мальабсорбция, воспалительное заболевание кишечника или любое другое хроническое, клинически значимое желудочно-кишечное расстройство.
15. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)
16. Субъекты с наличием или возможным наличием металлических предметов в организме или с любыми противопоказаниями для МРТ-обследования в анамнезе.
17. Скрининг триглицеридов сыворотки натощак ≥600 мг/дл (6•74 ммоль/л).
18. Клаустрофобия или беспокойство, связанное с предыдущим негативным опытом процедур магнитно-резонансной томографии, или если субъект не желает участвовать в процедурах магнитно-резонансной томографии.
19. Клинически значимое гематологическое заболевание (например, симптоматическая анемия, пролиферативное заболевание костного мозга, тромбоцитопения) при скрининге.
20. Наличие в анамнезе положительных антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
21. Серьезная операция (например, требующая общей анестезии) в течение 12 недель до скрининга, или пациент не полностью восстановится после операции, или операция запланирована на период, когда субъект, как ожидается, будет участвовать в исследовании.
22. Противопоказания к применению дулаглутида (согласно инструкции по применению ДУЛАГЛЮТИДА в США).

23. Текущее использование кортикостероидных препаратов или иммунодепрессантов или, вероятно, потребуется лечение кортикостероидными препаратами или иммунодепрессантами.

    Примечание. Могут участвовать субъекты, использующие ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные кортикостероиды или кортикостероиды в терапевтических дозах замены.

24. Беременность или женщины, кормящие грудью или планирующие забеременеть во время участия в этом исследовании.
25. История значительных сердечных, сосудистых, легочных, почечных, желудочно-кишечных, эндокринных, неврологических, гематологических, ревматологических, психических или метаболических нарушений.
26. Использование препаратов, вызывающих стеатоз печени, таких как метотрексат.

Базовая оценка при скрининге Все пациенты проходят базовую оценку перед рандомизацией, включая подробный анамнез и физикальное обследование.

Рандомизация Научный сотрудник рандомизирует пациентов либо в группу дулаглутида, либо в контрольную группу в соотношении 1:1, используя сгенерированные компьютером числа. Программное обеспечение SPSS будет использоваться для генерации 60 случайных чисел от 000 до 999. Случайные числа будут разделены на 2 и отмечены напоминания. Напоминания 0 и 1 будут соответствовать дулаглутиду и контрольной группе соответственно. Будет обеспечено их равное число. Непрозрачные конверты будут подготовлены с серийным номером сверху и назначенной группой внутри конверта. После набора субъектов открывается конверт с соответствующим порядковым номером, и после открытия конверта субъекты распределяются по соответствующим группам. Затем пациенты будут отправлены обратно к соответствующим консультантам (MSK, SKM, KJF, AM) в эндокринное отделение для начала и/или корректировки лечения сахарного диабета 2 типа (в соответствии с рандомизацией в дулаглутид или контрольные группы) и других сопутствующих мероприятий. заболевания. Распределение лечения будет открытым.

Визиты для исследования После тщательной оценки на исходном визите пациенты, отвечающие всем критериям включения и исключения, будут рандомизированы для получения дулаглутида 0,75 мг еженедельно в течение 4 недель, а затем 1,5 мг еженедельно в течение 20 недель плюс стандартное лечение сахарного диабета 2 типа. Контрольная группа будет получать стандартное лечение диабета 2 типа, а титрование лечения будет проводиться антидиабетическими препаратами, отличными от агониста рецептора GLP-1. Пациентам будет рекомендовано вернуться в амбулаторную эндокринную клинику для последующих посещений через 12 и 24 недели.

Первичные и вторичные исходы Первичным критерием исхода является изменение содержания жира в печени, определяемое количественно с помощью MRI-PDFF, в колокализованных областях интереса (ROI) в каждом из девяти сегментов печени. Вторичными показателями исхода являются изменения в сывороточных значениях АСТ, АЛТ и ГГТ; Фиброскан, изменение кардиометаболических маркеров, а именно ИЛ-1, ФНО-альфа, вч-СРБ, лептина, адипонектина и гомоцистеина, а также маркеров фиброза.

Протоколы MRI-PDFF MRI-PDFF для количественного определения жира MRI-PDFF — это неинвазивный, объективный и количественный биомаркер на основе МРТ, который может точно оценить жир в печени. Было продемонстрировано, что МРТ-PDFF является надежным методом оценки ответа на лечение в клинических испытаниях НАСГ. В этом исследовании временной интервал от получения базового МРТ-PDFF до начала приема исследуемого препарата будет составлять менее одной недели.

МРТ-PDFF для детального картирования жировой ткани всей печени Все МРТ-исследования будут проводиться опытным МР-лаборантом в радиологическом отделении Меданты под руководством врача-рентгенолога-исследователя (СК). Рентгенолог-исследователь, не зная о распределении пациентов по группам лечения, клинических и биохимических данных и порядке сканирования (исходное и последующее), проведет анализ изображений.

Колокализация ROI до и после лечения Для оценки продольных изменений в содержании жира в печени будет помещена одна колокализованная ROI в каждый из девяти сегментов печени (девять отдельных ROI) на исходном и последующем МРТ-исследованиях.

Статистический анализ План Анализ будет включать профилирование пациентов по различным демографическим, клиническим и лабораторным параметрам и т. д. Количественные данные будут представлены в виде средних значений и стандартного отклонения, а качественные/категориальные данные будут представлены в виде абсолютных чисел и пропорций. Чтобы сравнить две группы, критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера будет использоваться для категориальных переменных, а t-критерий независимых выборок или U-критерий Уилкоксона-Манна-Уитни будут использоваться для различий между непрерывными переменными. Коэффициент корреляции Пирсона будет использоваться для оценки корреляций между переменными. Дополнительный анализ первичных и вторичных результатов в группах лечения будет выполняться с использованием двусторонних независимых выборочных t-тестов, парных t-тестов или непараметрических тестов, когда это необходимо. P-значение <0,05 считается статистически значимым. Для анализа будет использоваться программное обеспечение SPSS.

Расчет размера выборки Исследователь предположил, что разница в 5% между дулаглутидом и контрольной группой будет минимально заметной и клинически значимой разницей. Основываясь на результатах предыдущих аналогичных клинических исследований колесевелама и эзетимиба, исследователи ожидали, что в группе, принимавшей эмпаглифлозин, наблюдалось снижение содержания жира в печени более чем на 5% по сравнению с исходным уровнем, а в контрольной группе -

Метод расчета объема выборки

Предположения:

Изменение содержания жира в печени от исходного уровня до 20-й недели в группе дулаглутида (m1) = 5,0 единиц Изменение содержания жира в печени от исходного уровня до 20-й недели в контрольной группе (m2) = 1,0 единицы Уровень достоверности -95% Мощность - 90% Коэффициент вариации = 80 %

Формула для расчета объема выборки:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, где Zα — значение нормального распределения, соответствующее желаемому уровню достоверности, Zβ — значение нормального распределения, соответствующее желаемой мощности σ1 и σ2 — стандартное отклонение двух групп. С учетом этих допущений размер выборки на группу составляет 20. Исследователь рандомизирует 30 человек в каждой группе, чтобы обеспечить достаточную мощность даже после выбывания.

Конфиденциальность пациента Будут приняты меры для обеспечения конфиденциальности. Формы сбора данных не будут раскрывать имена пациентов, включенных в исследование. Все участники будут застрахованы, чтобы покрыть стоимость любого неблагоприятного эффекта, непосредственно связанного с включением в исследование.