제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환 환자에서 간 지방에 대한 둘라글루타이드의 효과 (D-LIFT)

목표 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 제2형 진성 당뇨병(T2DM) 환자의 공중 보건 문제입니다. NAFLD 환자에서 제2형 당뇨병의 존재는 비알코올성 지방간염(NASH)으로 알려진 더 심각한 간 질환으로 진행하는 위험 요소입니다. NASH는 일부 환자에서 간 섬유증, 간경화 및 간세포암으로 진행될 수 있습니다. GLP-1 수용체 작용제는 고혈당증과 체중을 감소시키는 항당뇨병제의 일종입니다. Liraglutide는 제2형 당뇨병 및 NAFLD 환자의 간 지방을 감소시키는 것으로 밝혀진 매일 주사 가능한 GLP-1 수용체 작용제입니다. Dulaglutide는 제2형 당뇨병에 대해 승인된 주사용 GLP-1 수용체 작용제입니다. 둘라글루타이드가 간 지방에 미치는 영향에 관한 데이터는 거의 없습니다. 따라서 본 연구는 제2형 당뇨병과 비알코올성 지방간 질환 환자에서 둘라글루타이드가 간 지방에 미치는 영향을 평가하고자 한다.

재료 및 방법 연구 설계 이 D-LIFT(간 지방에 대한 둘라글루타이드의 효과) 시험은 4주 동안 매주 두라글루타이드 0.75mg을 피하 투여한 후 매주 1.5mg을 투여하는 조사자 개시, 전향적, 공개 라벨, 무작위 임상 연구입니다. 제2형 당뇨병 및 NAFLD 환자의 제2형 당뇨병에 대한 표준 치료(두라글루타이드 제외)에 대한 표준 치료에 포함된 경우 20주 동안. 간 지방증(간세포의 세포내 지방 축적)은 간 지방에 대해 검증된 정량적 바이오마커인 MRI-PDFF로 측정됩니다. 연구는 CONSORT 지침에 따라 수행됩니다. 시험을 위한 환자 모집단은 제2형 당뇨병 및 기타 동반 질환 관리를 위해 주로 방문하는 Medanta-The Medicity Hospital 내분비 외래 환자 클리닉에서 파생됩니다. 이 연구는 북인도의 3차 의료 센터인 Haryana의 Gurugram에 있는 Medanta-The Medicity 병원에서 수행될 예정입니다. 자격이 있는 것으로 간주되는 환자는 시험을 위해 선별됩니다. 임상 시험 프로토콜은 기관 윤리 검토 위원회의 승인을 위해 제출됩니다. 연구에 등록하기 전에 모든 참가자로부터 정보에 입각한 서면 동의를 얻습니다.

포함 및 제외 기준

환자가 다음 기준을 모두 충족하는 경우 연구에 등록됩니다.

1. 20세 이상의 남성 또는 여성으로서 제2형 당뇨병 진단을 받은 지 3개월 이상 지속되었으며 다음 두 가지 기준을 모두 충족하는 사람:

   1. HbA1c가 ≤ 7.0% 및 ≥10.0%인 표준 항당뇨병제(메트포르민, DPP-4 억제제, 설포닐우레아 또는 인슐린, 모든 조합) (≤53 및 ≥86mmol/mol) 스크리닝 시
   2. MRI-PDFF 스크리닝에서 문서화된 간 지방증(MRI-PDFF >6%)
2. 피험자는 병력, 신체 검사 및 실험실 조사에 근거하여 의학적으로 안정적이어야 합니다.
3. 피험자는 이 프로토콜에 명시된 금지 및 제한 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
4. 각 피험자는 연구의 목적을 이해하고 연구에 참여할 의향이 있음을 나타내는 정보에 입각한 동의서(ICF)에 서명해야 합니다.

또한 아래에 설명된 모든 조건은 제외 기준으로 간주됩니다.

1. 당뇨병성 케톤산증, 제1형 당뇨병, 췌장 또는 베타 세포 이식 또는 췌장염 또는 췌장절제술에 이차적인 당뇨병의 병력.
2. FPG 또는 SMBG에 의한 포도당 측정이 광범위하게 변화하여 치료 기간 동안 안정적인 포도당 조절이 불가능할 정도로 취성 또는 불안정한 혈당 조절의 이력.
3. 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(5판)(DSM-V) 기준에 따라 스크리닝 전 3년 이내의 약물 또는 알코올 남용 또는 점수 ≥8인 알코올 사용 장애 식별 테스트(AUDIT) 또는 알코올 소비의 병력 지난 5년 동안 최소 연속 3개월 동안 여성의 경우 하루 20g 이상, 남성의 경우 하루 30g 이상.

4. 스크리닝 시 < 0.45 mIU/L 또는 >10 mIU/L인 갑상선 자극 호르몬(TSH) 값.

   참고: 갑상선 호르몬 대체 요법을 받는 피험자는 등록 전 최소 4주 동안 안정적인 용량과 투약 요법을 받아야 합니다.

5. 등록 전 24주 이내에 PPARγ 작용제[예: 티아졸리딘디온(피오글리타존], SGLT2 억제제(예: 카나글리플로진, 엠파글리플로진) 또는 다른 GLP-1 수용체 작용제(예: 리라글루타이드)의 사용.
6. BMI ≥23kg/m2 또는 ≥40kg/m2.
7. 진행 중인 섭식 장애, 또는 스크리닝 방문 전 12주 이내에 유의미한 체중 감소 또는 체중 증가(클리닉 기반 측정 또는 이용할 수 없는 경우 대상체의 보고서를 기반으로 한 체중의 5% 증가 또는 감소로 정의됨).
8. 스크리닝 전 3개월 이내에 체중 감량 약물(처방 및/또는 비처방약)을 사용하거나 스크리닝 전 12개월 이내에 체중 감량/다이어트 프로그램에 참여했습니다.
9. 면역억제 요법으로 치료해야 하거나 투석 또는 신장 이식 병력이 있는 신장 질환.
10. 심근 경색, 불안정 협심증, 폐고혈압, 혈관재생술(예: 스텐트 또는 바이패스 이식 수술), 또는 스크리닝 또는 혈관재생술 시술이 계획되기 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고가 있거나 대상체가 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스의 병력이 있는 경우 III-IV 심장 질환.
11. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체(항-HCV) 양성 또는 기타 임상적으로 활성 간 질환의 병력, 또는 스크리닝 시 HBsAg 또는 항-HCV에 대해 양성인 검사.
12. 스크리닝 전 3개월 이내에 비타민 E 사용.
13. 이전의 비만 수술(예: Roux-en-Y 위 우회술) 또는 기타 주요 상부 위장관 수술(위 절제술 포함)의 병력.
14. 당뇨병성 위마비(또는 식후 팽만감 또는 구토를 포함하여 이 장애를 암시하는 증상), 흡수 장애, 염증성 장 질환 또는 기타 만성적이고 임상적으로 중요한 위장 장애의 병력.
15. 예상 사구체 여과율(eGFR)
16. 신체에 금속 물질을 가지고 있거나 가질 가능성이 있거나 MR 검사에 대한 금기 사항이 있는 피험자.
17. 공복 혈청 트리글리세라이드 ≥600mg/dL(6•74mmol/L) 스크리닝.
18. 자기 공명 영상 절차에 대한 이전의 부정적인 경험과 관련된 밀실 공포증 또는 불안 또는 피험자가 자기 공명 영상 절차에 참여하기를 꺼리는 경우.
19. 스크리닝 시 임상적으로 중요한 혈액 장애(예: 증상성 빈혈, 증식성 골수 장애, 혈소판 감소증).
20. 스크리닝에서 양성인 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체의 병력.
21. 스크리닝 전 12주 이내에 대수술(예: 전신 마취가 필요함), 또는 수술에서 완전히 회복되지 않았거나 피험자가 연구에 참여할 것으로 예상되는 시간 동안 계획된 수술이 있는 경우.
22. 둘라글루타이드 사용에 대한 금기 사항(DULAGLUTIDE US 처방 정보에 따름).

23. 현재 코르티코스테로이드 약물 또는 면역억제제를 사용 중이거나 코르티코스테로이드 약물 또는 면역억제제로 치료가 필요할 가능성이 있는 경우.

    참고: 흡입, 비강, 관절 내 또는 국소 코르티코스테로이드 또는 치료 대체 용량의 코르티코스테로이드를 사용하는 피험자가 참여할 수 있습니다.

24. 임신 또는 모유 수유 중이거나 이 연구에 등록하는 동안 임신을 계획 중인 여성.
25. 중대한 심장, 혈관, 폐, 신장, 위장관, 내분비계, 신경계, 혈액계, 류마티스계, 정신계 또는 대사 장애의 병력.
26. 메토트렉세이트와 같은 간 지방증을 유발하는 것으로 알려진 약물 사용.

스크리닝 시 기본 평가 모든 환자는 자세한 병력 및 신체 검사를 포함하여 무작위 배정 전에 기본 평가를 받게 됩니다.

무작위화 연구 보조원은 컴퓨터에서 생성된 숫자를 사용하여 환자를 둘라글루타이드 그룹 또는 대조군으로 1:1 비율로 무작위화합니다. SPSS 소프트웨어는 000에서 999 사이의 60개의 난수를 생성하는 데 사용됩니다. 임의의 숫자는 2로 나뉘고 미리 알림이 표시됩니다. 미리 알림 0 및 1은 각각 둘라글루타이드 및 대조군에 해당합니다. 이것들이 같은 수라는 것이 보장될 것입니다. 불투명한 봉투는 상단에 일련 번호가 있고 봉투 내부에 할당된 그룹이 표시되어 준비됩니다. 피험자를 모집한 후 해당 일련번호가 적힌 봉투를 개봉하고 봉투를 개봉하면 피험자는 해당 그룹에 배정됩니다. 그런 다음 환자는 제2형 당뇨병에 대한 치료의 시작 및/또는 조정(둘라글루타이드 또는 대조군으로 무작위 배정에 따름) 및 기타 공동 질병. 치료 할당은 공개 라벨이 될 것입니다.

연구 방문 베이스라인 방문에서 신중한 평가 후, 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 무작위로 배정되어 4주 동안 매주 둘라글루타이드 0.75mg을 투여받은 후 20주 동안 매주 1.5mg과 제2형 당뇨병에 대한 표준 치료를 받게 됩니다. 대조군은 제2형 당뇨병에 대한 표준 치료를 받고 GLP-1 수용체 작용제 이외의 항당뇨병 약물로 치료를 상향 조정합니다. 환자는 12주차와 24주차에 후속 방문을 위해 외래 환자 내분비 클리닉으로 돌아가도록 조언받을 것입니다.

1차 및 2차 결과 1차 결과 측정은 9개의 간 분절 각각 내에서 공동 국소 관심 영역(ROI)에서 MRI-PDFF로 정량화된 간 지방의 변화입니다. 이차 결과 측정은 혈청 AST, ALT 및 GGT 값의 변화입니다. Fibroscan, 심장 대사 마커, 즉 IL-1, TNF-알파, hs-CRP, 렙틴, 아디포넥틴 및 호모시스테인 및 섬유증 마커의 변화.

MRI-PDFF 프로토콜 지방 정량화를 위한 MRI-PDFF MRI-PDFF는 간 지방을 정확하게 추정할 수 있는 비침습적, 객관적, 정량적 MR 영상 기반 바이오마커입니다. MRI-PDFF는 NASH 임상 시험에서 치료 반응을 평가하기 위한 강력한 기술임이 입증되었습니다. 이 연구에서 기준선 MRI-PDFF 획득부터 연구 약물 시작까지의 시간 간격은 1주일 미만입니다.

간 전체의 상세한 지방 매핑을 위한 MRI-PDFF 모든 MR 검사는 Medanta Radiology 부서의 숙련된 MR 기술자가 방사선 전문의 조사관(SK)의 지시에 따라 수행합니다. 환자의 치료 그룹 할당, 임상 및 생화학적 데이터, 스캔 순서(기준선 및 후속 조치)에 대해 알지 못하는 방사선 전문의 조사관이 이미지 분석을 수행합니다.

치료 전후 ROI 동시 국소화 간 지방 함량의 세로 방향 변화를 평가하기 위해 기준선 및 후속 MRI 검사에서 하나의 동시 국소화된 ROI가 9개의 간 분절(9개의 개별 ROI) 각각에 배치됩니다.

통계적 분석 계획 분석에는 다양한 인구통계학적, 임상적 및 실험적 매개변수 등에 대한 환자 프로파일링이 포함됩니다. 정량적 데이터는 평균 및 표준 편차 측면에서 표시되고 정성적/범주적 데이터는 절대 수치 및 비율로 표시됩니다. 두 그룹을 비교하기 위해 범주형 변수는 카이제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을 사용하고, 연속 변수 간의 차이는 독립 표본 t 검정 또는 Wilcoxon-Mann-Whitney U 검정을 사용합니다. Pearson 상관 계수는 변수 간의 상관 관계를 평가하는 데 사용됩니다. 치료군 내 1차 및 2차 결과에 대한 추가 분석은 필요할 때 양측 독립 표본 t 검정, 쌍 t 검정 또는 비모수 검정을 사용하여 수행됩니다. P-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. SPSS 소프트웨어는 분석에 사용됩니다.

표본 크기 계산 연구자는 둘라글루타이드와 대조군 사이의 5% 차이가 최소한으로 감지할 수 있고 임상적으로 관련된 차이라고 가정했습니다. 콜레세벨람 및 에제티미브를 포함하는 이전의 유사한 임상 연구 결과에 기초하여, 연구자는 엠파글리플로진 그룹이 기준선과 비교하여 >5%의 간 지방 감소를 가질 것으로 예상했고, 대조군 그룹은

샘플 크기 계산 방법

가정:

기준선에서 20주차까지 둘라글루타이드 그룹에서 간 지방의 변화(m1) = 5.0단위 대조군에서 기준선에서 20주차까지의 간 지방 변화량(m2) = 1.0단위 신뢰 수준 -95% 검정력 - 90% 변동 계수 = 80 %

샘플 크기 계산 공식:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2 여기서 Zα는 원하는 신뢰 수준에 해당하는 정규 분포 값입니다. Zβ는 원하는 검정력 σ1에 해당하는 정규 분포 값이고 σ2는 두 그룹의 표준 편차입니다. 이러한 가정을 통해 그룹당 샘플 크기는 20으로 계산됩니다. 수사관은 탈락 후에도 적절한 권한을 보장하기 위해 각 그룹에서 30명을 무작위로 추출합니다.

환자 기밀 유지 기밀 유지를 위해 예방 조치를 취합니다. 데이터 수집 양식은 연구에 포함된 환자의 이름을 공개하지 않습니다. 모든 참가자는 연구 등록으로 인해 직접적으로 발생하는 부작용 비용을 충당하기 위해 보험에 가입됩니다.