Efeito da dulaglutida na gordura hepática em pacientes com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica (D-LIFT)

OBJETIVO A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um problema de saúde pública em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). A presença de diabetes tipo 2 em pacientes com DHGNA é um fator de risco para sua progressão para uma doença hepática mais grave conhecida como esteato-hepatite não alcoólica (NASH). A NASH, por sua vez, pode progredir para fibrose hepática, cirrose e câncer hepatocelular em alguns pacientes. Os agonistas do receptor GLP-1 são uma classe de agentes antidiabéticos que reduzem a hiperglicemia e o peso corporal. A liraglutida é um agonista do receptor GLP-1 injetável diário que demonstrou reduzir a gordura hepática em pacientes com diabetes tipo 2 e DHGNA. Dulaglutida é um agonista do receptor de GLP-1 injetável semanalmente aprovado para diabetes tipo 2. Os dados sobre o efeito do dulaglutido na gordura hepática são escassos. Portanto, o presente estudo foi planejado para avaliar o efeito da dulaglutida na gordura hepática em pacientes com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica.

Materiais e métodos Desenho do estudo Este estudo D-LIFT (Efeito da dulaglutida na gordura do fígado) é um estudo clínico randomizado, prospectivo, aberto, iniciado pelo investigador para examinar o efeito da dulaglutida 0,75 mg por via subcutânea semanalmente por 4 semanas, seguido de 1,5 mg semanalmente por 20 semanas quando incluído no tratamento padrão para diabetes tipo 2 versus tratamento padrão para diabetes tipo 2 (menos dulaglutida) em pacientes com diabetes tipo 2 e DHGNA. A esteatose hepática (acúmulo de gordura intracelular nos hepatócitos) será medida por MRI-PDFF, um biomarcador quantitativo validado para gordura hepática. O estudo será conduzido de acordo com as diretrizes do CONSORT. A população de pacientes para o estudo será derivada do ambulatório endócrino Medanta-The Medicity Hospital, que visitaria principalmente para o tratamento do diabetes tipo 2 e outras comorbidades. O estudo será realizado no Hospital Medanta-The Medicity, Gurugram, Haryana, que é um centro de atendimento terciário no norte da Índia. Os pacientes considerados elegíveis serão selecionados para o julgamento. O protocolo do ensaio clínico será apresentado para aprovação ao conselho de ética institucional. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes antes da inscrição no estudo.

Critérios de inclusão e exclusão

Os pacientes serão incluídos no estudo se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Um homem ou mulher, com 20 anos de idade ou mais, com diagnóstico de diabetes tipo 2 há pelo menos 3 meses e que atende a todos os dois critérios a seguir:

   1. Em agentes antidiabéticos padrão (metformina, inibidores da DPP-4, sulfonilureias ou insulina, em qualquer combinação) com HbA1c ≤ 7,0% e ≥10,0% (≤53 e ≥86 mmol/mol) na triagem
   2. Tem esteatose hepática documentada (MRI-PDFF >6%) na triagem MRI-PDFF
2. Os indivíduos devem estar clinicamente estáveis ​​com base no histórico médico, exame físico e investigações laboratoriais.
3. Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo.
4. Cada sujeito deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que ele ou ela entende o propósito do estudo e está disposto a participar do estudo.

Além disso, todas as condições descritas abaixo serão consideradas critérios de exclusão:

1. História de cetoacidose diabética, diabetes tipo 1, pâncreas ou transplante de células beta ou diabetes secundária a pancreatite ou pancreatectomia.
2. História de controle glicêmico frágil ou lábil, com medições de glicose amplamente variáveis ​​por FPG ou SMBG, de modo que o controle estável da glicose durante o período de tratamento seria improvável.
3. História de abuso de drogas ou álcool de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (5ª edição) (DSM-V) dentro de 3 anos antes da Triagem, ou um Teste de Identificação de Transtornos por Uso de Álcool (AUDIT) com pontuação ≥8, ou consumo de álcool superior a 20 g por dia no caso das mulheres e superior a 30 g por dia no caso dos homens durante pelo menos três meses consecutivos durante os 5 anos anteriores.

4. Valor do hormônio estimulante da tireoide (TSH) que é < 0,45 mIU/L ou > 10 mIU/L na triagem.

   Nota: Indivíduos em terapia de reposição de hormônio tireoidiano devem estar em uma dose estável e regime de dosagem por pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

5. Uso de um agonista PPARγ [por exemplo, uma tiazolidinediona (pioglitazona), um inibidor de SGLT2 (por exemplo, canagliflozina, empagliflozina) ou outro agonista do receptor GLP-1 (por exemplo, liraglutida) dentro de 24 semanas antes da inscrição.
6. IMC ≥23 kg/m2 ou ≥40 kg/m2.
7. Distúrbio alimentar contínuo ou uma perda ou ganho de peso significativo dentro de 12 semanas antes da visita de triagem, definido como um aumento ou diminuição de 5% no peso corporal com base na medição baseada na clínica ou, se não disponível, com base no relatório do sujeito.
8. Uso de medicação para perda de peso (prescrita e/ou sem receita) dentro de 3 meses antes da triagem ou ter participado de um programa de dieta/perda de peso dentro de 12 meses antes da triagem.
9. Doença renal que requer tratamento com terapia imunossupressora ou história de diálise ou transplante renal.
10. Infarto do miocárdio, angina instável, hipertensão pulmonar, procedimento de revascularização (p. Doença cardíaca III-IV.
11. História de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) ou anticorpo de hepatite C (anti-HCV) positivo, ou outra doença hepática clinicamente ativa, ou testes positivos para HBsAg ou anti-HCV na triagem.
12. Uso de vitamina E dentro de 3 meses antes da triagem.
13. História de cirurgia bariátrica prévia (por exemplo, bypass gástrico em Y de Roux) ou outro procedimento cirúrgico gastrointestinal superior importante (incluindo ressecção gástrica).
14. História de gastroparesia diabética (ou sintomas sugestivos desse distúrbio, incluindo inchaço ou vômito pós-prandial), má absorção, doença inflamatória intestinal ou qualquer outro distúrbio gastrointestinal crônico e clinicamente importante.
15. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)
16. Indivíduos com histórico de ter ou possivelmente ter material metálico no corpo ou qualquer contra-indicação para um exame de RM.
17. Triagem de triglicerídeos séricos em jejum ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Claustrofobia ou ansiedade relacionada a experiências negativas anteriores com procedimentos de ressonância magnética ou se o sujeito não estiver disposto a participar de procedimentos de ressonância magnética.
19. Distúrbio hematológico clinicamente importante (por exemplo, anemia sintomática, distúrbio proliferativo da medula óssea, trombocitopenia) na triagem.
20. Histórico de anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo na triagem.
21. Cirurgia de grande porte (por exemplo, requerendo anestesia geral) dentro de 12 semanas antes da triagem, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo.
22. Contra-indicações ao uso de dulaglutide (de acordo com as informações de prescrição de DULAGLUTIDE US).

23. Uso atual de um medicamento corticosteroide ou agente imunossupressor, ou provavelmente requer tratamento com medicamento corticosteroide ou agente imunossupressor.

    Nota: Indivíduos usando corticosteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares ou tópicos, ou corticosteróides em doses terapêuticas de reposição podem participar.

24. Gravidez ou mulheres amamentando ou planejando engravidar enquanto incluídas neste estudo.
25. História de distúrbios cardíacos, vasculares, pulmonares, renais, gastrointestinais, endócrinos, neurológicos, hematológicos, reumatológicos, psiquiátricos ou metabólicos significativos.
26. Uso de medicamentos conhecidos por causar esteatose hepática, como o metotrexato.

Avaliação inicial na triagem Todos os pacientes serão submetidos a uma avaliação inicial antes da randomização, incluindo histórico médico detalhado e exame físico.

Randomização Um assistente de pesquisa randomizará os pacientes em um grupo de dulaglutida ou grupo de controle em uma proporção de 1:1 usando números gerados por computador. O software SPSS será usado para gerar 60 números aleatórios entre 000 e 999. Os números aleatórios serão divididos por 2 e o lembrete anotado. Os lembretes 0 e 1 corresponderão ao dulaglutido e ao grupo de controle, respectivamente. Será assegurado que estes sejam iguais em número. Os envelopes opacos serão preparados com o número de série na parte superior e o grupo atribuído dentro do envelope. Após o recrutamento dos sujeitos, o envelope com o número de série correspondente será aberto e os sujeitos atribuídos aos grupos relevantes após a abertura do envelope. Os pacientes serão então encaminhados de volta aos seus respectivos consultores (MSK, SKM, KJF, AM) no departamento endócrino para início e/ou ajuste do tratamento para diabetes tipo 2 (de acordo com a randomização em dulaglutida ou grupos de controle) e outros co- morbidades. A alocação do tratamento será aberta.

Visitas do estudo Após uma avaliação cuidadosa na visita inicial, os pacientes que atenderem a todos os critérios de inclusão e exclusão serão randomizados para receber dulaglutida 0,75 mg semanalmente por 4 semanas, seguido de 1,5 mg semanalmente por 20 semanas mais tratamento padrão para diabetes tipo 2. O grupo controle receberá tratamento padrão para diabetes tipo 2 e a titulação do tratamento será feita com medicamentos antidiabéticos diferentes do agonista do receptor GLP-1. Os pacientes serão aconselhados a retornar ao ambulatório de endocrinologia para consultas de acompanhamento nas semanas 12 e 24.

Resultados primários e secundários A medida do resultado primário é a alteração na gordura hepática quantificada por MRI-PDFF em regiões colocalizadas de interesse (ROI) dentro de cada um dos nove segmentos hepáticos. As medidas de resultados secundários são alterações nos valores séricos de AST, ALT e GGT; Fibroscan, alteração de marcadores cardiometabólicos nomeadamente IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptina, adiponectina e homocisteína e marcadores de fibrose.

Protocolos MRI-PDFF MRI-PDFF para quantificação de gordura MRI-PDFF é um biomarcador não invasivo, objetivo e quantitativo baseado em imagens de RM que pode estimar com precisão a gordura hepática. MRI-PDFF demonstrou ser uma técnica robusta para avaliar a resposta ao tratamento em ensaios clínicos de NASH. Neste estudo, o intervalo de tempo desde a obtenção da linha de base MRI-PDFF até o início do medicamento do estudo será inferior a uma semana.

MRI-PDFF para mapeamento detalhado de gordura de todo o fígado Todos os exames de RM serão feitos por um técnico de RM experiente no departamento de Radiologia da Medanta sob a direção do investigador radiologista (SK). O investigador radiologista, cego para a alocação do grupo de tratamento dos pacientes, dados clínicos e bioquímicos e ordem das varreduras (linha de base e acompanhamento), realizará as análises de imagem.

Colocalização de ROI antes e depois do tratamento Para avaliar as alterações longitudinais no conteúdo de gordura do fígado, uma ROI colocalizada será colocada em cada um dos nove segmentos do fígado (nove ROIs separados) na linha de base e nos exames de ressonância magnética de acompanhamento.

Plano de análise estatística A análise incluirá o perfil dos pacientes em diferentes parâmetros demográficos, clínicos e laboratoriais, etc. Os dados quantitativos serão apresentados em termos de média e desvio padrão e os dados qualitativos/categóricos serão apresentados como números absolutos e proporções. Para comparação entre os dois grupos, será utilizado o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas, e o teste t para amostras independentes ou teste U de Wilcoxon-Mann-Whitney será utilizado para as diferenças entre variáveis ​​contínuas. O coeficiente de correlação de Pearson será utilizado para avaliar as correlações entre as variáveis. Análises adicionais de desfechos primários e secundários dentro dos grupos de tratamento serão realizadas usando testes t de amostras independentes bicaudais, testes t pareados ou testes não paramétricos, quando indicado. P-valor < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. O software SPSS será usado para análise.

Cálculo do tamanho da amostra O investigador assumiu que uma diferença de 5% entre dulaglutida e grupos de controle seria a diferença minimamente apreciável e clinicamente relevante. Com base nos resultados de estudos clínicos semelhantes anteriores envolvendo colesevelam e ezetimiba, o investigador esperava que o grupo de empagliflozina tivesse uma redução de gordura hepática de > 5% em comparação com a linha de base, o grupo de controle tivesse

Método de cálculo do tamanho da amostra

Premissas:

Alteração na gordura hepática desde o início até a semana 20 no grupo dulaglutida (m1) = 5,0 unidades Alteração na gordura hepática desde o início até a semana 20 no grupo controle (m2) = 1,0 unidade Nível de confiança -95% Poder - 90% Coeficiente de variação = 80 %

Fórmula para cálculo do tamanho da amostra:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, onde Zα é o valor da distribuição normal correspondente ao nível de confiança desejado Zβ é o valor da distribuição Normal correspondente à potência desejada σ1 e σ2 são o desvio padrão dos dois grupos Com essas suposições, o tamanho da amostra por grupo funciona como 20. O investigador randomizará 30 em cada grupo para garantir a potência adequada mesmo após as desistências.

Confidencialidade do paciente Serão tomadas precauções para garantir a confidencialidade. Os formulários de coleta de dados não revelarão o nome dos pacientes incluídos no estudo. Todos os participantes serão cobertos por seguro para cobrir o custo de qualquer efeito adverso diretamente resultante da inscrição no estudo.