Dulaglutide对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝脂肪的影响 (D-LIFT)

目的 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的一个公共卫生问题。 NAFLD 患者存在 2 型糖尿病是其进展为更严重的肝病（称为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)）的危险因素。 反过来，NASH 会在一些患者中发展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。 GLP-1 受体激动剂是一类降低高血糖和体重的抗糖尿病药物。 利拉鲁肽是一种每日注射的 GLP-1 受体激动剂，已被证明可以减少 2 型糖尿病和 NAFLD 患者的肝脏脂肪。 Dulaglutide 是一种每周注射的 GLP-1 受体激动剂，被批准用于 2 型糖尿病。 关于度拉糖肽对肝脏脂肪影响的数据很少。 因此，本研究计划评估度拉鲁肽对 2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪的影响。

材料和方法 研究设计 该 D-LIFT（度拉糖肽对肝脂肪的影响）试验是研究者发起的一项前瞻性、开放标签、随机临床研究，旨在检查度拉糖肽每周皮下注射 0.75 mg，持续 4 周，随后每周皮下注射 1.5 mg 的效果当纳入 2 型糖尿病标准治疗与 2 型糖尿病合并 NAFLD 患者的 2 型糖尿病标准治疗（减去度拉糖肽）时，为期 20 周。 肝脏脂肪变性（肝细胞内脂肪堆积）将通过 MRI-PDFF 进行测量，MRI-PDFF 是一种经过验证的肝脏脂肪定量生物标志物。 该研究将根据 CONSORT 指南进行。 试验的患者群体将来自 Medanta-The Medicity 医院内分泌门诊，他们主要会就诊治疗 2 型糖尿病和其他合并症。 该研究将在位于哈里亚纳邦古尔冈的 Medanta-The Medicity 医院进行，该医院是印度北部的一家三级医疗中心。 被认为符合条件的患者将接受试验筛选。 临床试验方案将提交给机构伦理审查委员会批准。 在参加研究之前，将获得所有参与者的知情书面同意。

纳入和排除标准

如果患者满足以下所有标准，他们将被纳入研究：

1. 年满 20 岁且被诊断患有 2 型糖尿病至少 3 个月且符合以下所有两个标准的男性或女性：

   1. 使用标准抗糖尿病药（二甲双胍、DPP-4 抑制剂、磺脲类或胰岛素，任意组合）且 HbA1c ≤ 7.0% 且≥10.0% 筛选时（≤53 和 ≥86 mmol/mol）
   2. 在筛查 MRI-PDFF 时记录到肝脂肪变性 (MRI-PDFF >6%)
2. 根据病史、身体检查和实验室检查，受试者的健康状况必须稳定。
3. 受试者必须愿意并能够遵守本协议中规定的禁令和限制。
4. 每个受试者必须签署一份知情同意书（ICF），表明他或她了解研究目的并愿意参加研究。

此外，以下描述的所有条件都将被视为排除标准：

1. 糖尿病酮症酸中毒、1 型糖尿病、胰腺或 β 细胞移植史，或继发于胰腺炎或胰腺切除术的糖尿病史。
2. 脆弱或不稳定的血糖控制史，通过 FPG 或 SMBG 测量的血糖变化很大，因此不太可能在治疗期间稳定控制血糖。
3. 筛选前 3 年内根据《精神疾病诊断和统计手册》（第 5 版）(DSM-V) 标准有药物或酒精滥用史，或酒精使用障碍鉴定测试 (AUDIT) 得分≥8，或饮酒在过去 5 年中至少连续三个月，女性每天摄入量超过 20 克，男性每天摄入量超过 30 克。

4. 筛选时促甲状腺激素 (TSH) 值 < 0.45 mIU/L 或 >10 mIU/L。

   注意：接受甲状腺激素替代疗法的受试者必须在入组前至少 4 周保持稳定的剂量和给药方案。

5. 在入组前 24 周内使用 PPARγ 激动剂 [例如噻唑烷二酮（吡格列酮）、SGLT2 抑制剂（例如卡格列净、恩格列净）或其他 GLP-1 受体激动剂（例如利拉鲁肽）。
6. BMI ≥23 kg/m2 或 ≥40 kg/m2。
7. 持续进食障碍，或在筛选访视前 12 周内体重显着减轻或增加，定义为基于临床测量的体重增加或减少 5%，或者如果无法获得，则基于受试者的报告。
8. 在筛选前 3 个月内使用减肥药（处方药和/或非处方药）或在筛选前 12 个月内参加过减肥/节食计划。
9. 需要免疫抑制治疗或有透析或肾移植病史的肾脏疾病。
10. 心肌梗塞、不稳定型心绞痛、肺动脉高压、血运重建手术（例如，支架或旁路移植手术），或筛选前 3 个月内发生脑血管意外，或计划进行血运重建手术，或受试者有纽约心脏协会 (NYHA) 等级病史III-IV 心脏病。
11. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体（抗-HCV）阳性或其他临床活动性肝病的病史，或筛查时 HBsAg 或抗-HCV 检测呈阳性。
12. 筛选前 3 个月内使用过维生素 E。
13. 既往减肥史（例如 Roux-en-Y 胃旁路手术）或其他主要上消化道外科手术（包括胃切除术）。
14. 糖尿病性胃轻瘫（或提示这种疾病的症状，包括餐后腹胀或呕吐）、吸收不良、炎症性肠病或任何其他慢性、临床上重要的胃肠道疾病的病史。
15. 估计肾小球滤过率 (eGFR)
16. 有或可能体内有金属物质史或有任何 MR 检查禁忌症的受试者。
17. 筛查空腹血清甘油三酯≥600 mg/dL（6•74 mmol/L）。
18. 幽闭恐惧症，或与以前对磁共振成像程序的负面经历相关的焦虑，或者如果受试者不愿意参与磁共振成像程序。
19. 筛选时临床上重要的血液学疾病（例如症状性贫血、增殖性骨髓疾病、血小板减少症）。
20. 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体呈阳性的病史。
21. 筛选前 12 周内进行过大手术（例如，需要全身麻醉），或手术未完全康复，或在受试者预计参加研究期间计划进行手术。
22. 使用度拉糖肽的禁忌症（根据美国度拉糖肽处方信息）。

23. 目前正在使用皮质类固醇药物或免疫抑制剂，或可能需要使用皮质类固醇药物或免疫抑制剂进行治疗。

    注意：使用吸入、鼻内、关节内或局部皮质类固醇或治疗替代剂量的皮质类固醇的受试者可以参加。

24. 参加本研究时怀孕或正在哺乳或计划怀孕的妇女。
25. 显着的心脏、血管、肺、肾、胃肠道、内分泌、神经、血液、风湿、精神或代谢紊乱病史。
26. 使用已知会导致肝脂肪变性的药物，如甲氨蝶呤。

筛选时的基线评估 所有患者在随机分组前都将接受基线评估，包括详细的病史和身体检查。

随机化 研究助理将使用计算机生成的数字将患者以 1:1 的比例随机分配到度拉糖肽组或对照组。 将使用 SPSS 软件生成 000 到 999 之间的 60 个随机数。 随机数将除以 2 并注明提醒。 提示 0 和 1 将分别对应度拉糖肽和对照组。 将确保这些数量相等。 将准备不透明的信封，顶部有序列号，信封内有指定的组。 招募受试者后，将打开带有相应序号的信封，打开信封后将受试者分配到相关组别。 然后，患者将被送回内分泌科各自的顾问处（MSK、SKM、KJF、AM），以启动和/或调整 2 型糖尿病（根据随机分配到度拉糖肽或对照组）和其他共同治疗病态。 治疗分配将是开放标签的。

研究访视 在基线访视时仔细评估后，符合所有纳入和排除标准的患者将被随机分配接受度拉糖肽 0.75 mg 每周一次，持续 4 周，随后每周 1.5 mg，持续 20 周，外加 2 型糖尿病的标准治疗。 对照组将接受 2 型糖尿病的标准治疗，并通过 GLP-1 受体激动剂以外的抗糖尿病药物进行治疗的增量治疗。 建议患者在第 12 周和第 24 周返回门诊内分泌诊所进行随访。

主要和次要结果 主要结果指标是通过 MRI-PDFF 在九个肝段中的每一个的共定位感兴趣区域 (ROI) 中量化的肝脂肪变化。 次要结果指标是血清 AST、ALT 和 GGT 值的变化； Fibroscan，心脏代谢标志物的变化，即 IL-1、TNF-α、hs-CRP、瘦素、脂联素和同型半胱氨酸以及纤维化标志物。

MRI-PDFF 协议 MRI-PDFF 用于脂肪定量 MRI-PDFF 是一种非侵入性、客观和定量的基于 MR 成像的生物标志物，可以准确估计肝脏脂肪。 MRI-PDFF 已被证明是一种在 NASH 临床试验中评估治疗反应的可靠技术。 在这项研究中，从获得基线 MRI-PDFF 到开始研究药物的时间间隔将小于一周。

MRI-PDFF 用于整个肝脏的详细脂肪映射 所有 MR 检查将由 Medanta 放射科经验丰富的 MR 技术专家在放射科医师调查员 (SK) 的指导下完成。 放射科医师调查员对患者的治疗组分配、临床和生化数据以及扫描顺序（基线和随访）不知情，将执行图像分析。

治疗前后的 ROI 共定位 为了评估肝脏脂肪含量的纵向变化，将在基线和后续 MRI 检查的九个肝段（九个独立的 ROI）中的每一个中放置一个共定位的 ROI。

统计分析计划 分析将包括根据不同的人口统计学、临床和实验室参数等对患者进行分析。定量数据将以均值和标准差的形式呈现，而定性/分类数据将以绝对数字和比例呈现。 两组间比较，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量间差异采用独立样本t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney U检验。 皮尔逊相关系数将用于评估变量之间的相关性。 如果需要，将使用双尾独立样本 t 检验、配对 t 检验或非参数检验对治疗组内的主要和次要结果进行额外分析。 P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。 将使用 SPSS 软件进行分析。

样本量计算 研究者假定度拉糖肽和对照组之间 5% 的差异将是最小可感知的和临床相关的差异。 根据先前涉及考来维仑和依折麦布的类似临床研究的结果，研究者预计恩格列净组与基线相比肝脏脂肪减少 >5%，而对照组则有

样本量计算方法

假设：

dulaglutide 组肝脏脂肪从基线到第 20 周的变化 (m1) = 5.0 单位 对照组肝脏脂肪从基线到第 20 周的变化 (m2) = 1.0 单位 置信水平 -95% 功效 - 90% 变异系数 = 80 %

样本量计算公式：

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2，其中 Zα 是对应于所需置信水平的正态分布值 Zβ 是对应于所需幂 σ1 的正态分布值，并且σ2 是两组的标准差 根据这些假设，每组的样本量为 20。 研究者将在每组中随机分配 30 个，以确保即使在退出后也有足够的功效。

患者保密 将采取预防措施以确保保密。 数据收集表不会透露参与研究的患者姓名。 所有参与者都将获得保险，以支付因参加研究而直接产生的任何不良影响的费用。