Wirkung von Dulaglutid auf das Leberfett bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (D-LIFT)

ZIEL Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein Problem der öffentlichen Gesundheit bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Das Vorhandensein von Typ-2-Diabetes bei Patienten mit NAFLD ist ein Risikofaktor für das Fortschreiten zu einer schwereren Lebererkrankung, die als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) bekannt ist. NASH wiederum kann bei manchen Patienten zu Leberfibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Krebs führen. GLP-1-Rezeptoragonisten sind eine Klasse von Antidiabetika, die Hyperglykämie und Körpergewicht reduzieren. Liraglutid ist ein täglich injizierbarer GLP-1-Rezeptoragonist, der nachweislich das Leberfett bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und NAFLD reduziert. Dulaglutid ist ein wöchentlich injizierbarer GLP-1-Rezeptoragonist, der für Typ-2-Diabetes zugelassen ist. Daten zur Wirkung von Dulaglutid auf das Leberfett sind rar. Daher soll die vorliegende Studie die Wirkung von Dulaglutid auf das Leberfett bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung untersuchen.

Materialien und Methoden Studiendesign Diese D-LIFT-Studie (Effect of Dulaglutide on Liver Fat) ist eine von Prüfärzten initiierte, prospektive, unverblindete, randomisierte klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung von Dulaglutid 0,75 mg subkutan wöchentlich über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg wöchentlich für 20 Wochen, wenn es Teil der Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes ist, vs. Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes (abzüglich Dulaglutid) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und NAFLD. Lebersteatose (intrazelluläre Fettansammlung in Hepatozyten) wird mit MRI-PDFF, einem validierten quantitativen Biomarker für Leberfett, gemessen. Die Studie wird gemäß den CONSORT-Richtlinien durchgeführt. Die Patientenpopulation für die Studie stammt aus der endokrinen Ambulanz des Medanta-The Medicity Hospital, die hauptsächlich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und anderen Komorbiditäten aufgesucht wird. Die Studie wird im Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, einem tertiären Versorgungszentrum in Nordindien, durchgeführt. Patienten, die als geeignet erachtet werden, werden für die Studie gescreent. Das klinische Studienprotokoll wird dem institutionellen Ethikprüfungsausschuss zur Genehmigung vorgelegt. Vor der Aufnahme in die Studie wird von allen Teilnehmern eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt.

Einschluss und Ausschluss Kriterien

Patienten werden in die Studie aufgenommen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Ein Mann oder eine Frau im Alter von 20 Jahren oder älter mit der Diagnose Typ-2-Diabetes seit mindestens 3 Monaten, der alle der folgenden zwei Kriterien erfüllt:

   1. Auf Standard-Antidiabetika (Metformin, DPP-4-Hemmer, Sulfonylharnstoffe oder Insulin, in beliebiger Kombination) mit einem HbA1c von ≤ 7,0 % und ≥ 10,0 % (≤53 und ≥86 mmol/mol) beim Screening
   2. Dokumentierte hepatische Steatose (MRT-PDFF > 6 %) beim MRT-PDFF-Screening
2. Die Probanden müssen auf der Grundlage der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der Laboruntersuchungen medizinisch stabil sein.
3. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten.
4. Jeder Proband muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck der Studie versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Darüber hinaus gelten alle unten beschriebenen Bedingungen als Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von diabetischer Ketoazidose, Typ-1-Diabetes, Pankreas- oder Betazelltransplantation oder Diabetes nach Pankreatitis oder Pankreatektomie.
2. Vorgeschichte einer spröden oder labilen glykämischen Kontrolle mit stark variierenden Glukosemessungen durch FPG oder SMBG, so dass eine stabile Glukosekontrolle über den Behandlungszeitraum unwahrscheinlich wäre.
3. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. Ausgabe) (DSM-V) innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening oder einem Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) mit einer Punktzahl ≥ 8 oder Alkoholkonsum von mehr als 20 g pro Tag bei Frauen und mehr als 30 g pro Tag bei Männern für mindestens drei aufeinanderfolgende Monate in den letzten 5 Jahren.

4. Wert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH), der beim Screening entweder < 0,45 mIU/L oder > 10 mIU/L ist.

   Hinweis: Probanden, die sich einer Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie unterziehen, müssen mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis und ein stabiles Dosierungsschema haben.

5. Verwendung eines PPARγ-Agonisten [z. B. eines Thiazolidindions (Pioglitazon)], eines SGLT2-Inhibitors (z. B. Canagliflozin, Empagliflozin) oder eines anderen GLP-1-Rezeptoragonisten (z. B. Liraglutid) innerhalb von 24 Wochen vor der Einschreibung.
6. BMI ≥23 kg/m2 oder ≥40 kg/m2.
7. Anhaltende Essstörung oder signifikanter Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening-Besuch, definiert als eine Zunahme oder Abnahme des Körpergewichts um 5 %, basierend auf einer klinikbasierten Messung oder, falls nicht verfügbar, basierend auf dem Bericht des Probanden.
8. Verwendung von Medikamenten zur Gewichtsabnahme (verschreibungspflichtig und/oder rezeptfrei) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Teilnahme an einem Gewichtsabnahme-/Diätprogramm innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
9. Nierenerkrankung, die eine Behandlung mit einer immunsuppressiven Therapie oder eine Vorgeschichte von Dialyse oder Nierentransplantation erforderte.
10. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, pulmonale Hypertonie, Revaskularisationsverfahren (z. B. Stent- oder Bypass-Transplantatoperation) oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Revaskularisationsverfahren ist geplant, oder das Subjekt hat eine Vorgeschichte der New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV-Herzkrankheit.
11. Vorgeschichte von positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV) oder einer anderen klinisch aktiven Lebererkrankung oder positive Tests auf HBsAg oder Anti-HCV beim Screening.
12. Verwendung von Vitamin E innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
13. Vorgeschichte früherer bariatrischer (z. B. Roux-en-Y-Magenbypass) oder anderer größerer chirurgischer Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt (einschließlich Magenresektion).
14. Diabetische Gastroparese in der Vorgeschichte (oder Symptome, die auf diese Störung hindeuten, einschließlich postprandialer Blähungen oder Erbrechen), Malabsorption, entzündliche Darmerkrankung oder andere chronische, klinisch bedeutsame gastrointestinale Störungen.
15. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
16. Probanden mit einer Vorgeschichte von metallischem Material im Körper oder einer Kontraindikation für eine MR-Untersuchung.
17. Screening von Nüchtern-Serumtriglyceriden ≥600 mg/dl (6•74 mmol/l).
18. Klaustrophobie oder Angst im Zusammenhang mit früheren negativen Erfahrungen mit Magnetresonanztomographieverfahren oder wenn der Patient nicht bereit ist, an Magnetresonanztomographieverfahren teilzunehmen.
19. Klinisch bedeutsame hämatologische Störung (z. B. symptomatische Anämie, proliferative Knochenmarkerkrankung, Thrombozytopenie) beim Screening.
20. Vorgeschichte von Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), die beim Screening positiv waren.
21. Größere Operation (z. B. die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder sich nicht vollständig von der Operation erholt hat oder eine Operation während der Zeit geplant ist, in der der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird.
22. Kontraindikationen für die Anwendung von Dulaglutid (gemäß DULAGLUTIDE US Prescribing Information).

23. Aktuelle Verwendung eines Kortikosteroid-Medikaments oder Immunsuppressivums oder wahrscheinliche Behandlung mit einem Kortikosteroid-Medikament oder einem Immunsuppressivum.

    Hinweis: Patienten, die inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Kortikosteroide oder Kortikosteroide in therapeutischen Ersatzdosen verwenden, können teilnehmen.

24. Schwangerschaft oder Frauen, die stillen oder eine Schwangerschaft planen, während sie an dieser Studie teilnehmen.
25. Vorgeschichte signifikanter kardialer, vaskulärer, pulmonaler, renaler, gastrointestinaler, endokriner, neurologischer, hämatologischer, rheumatologischer, psychiatrischer oder metabolischer Störungen.
26. Verwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Leberverfettung verursachen, wie Methotrexat.

Baseline-Beurteilung beim Screening Alle Patienten werden vor der Randomisierung einer Baseline-Beurteilung unterzogen, einschließlich einer detaillierten Anamnese und körperlichen Untersuchung.

Randomisierung Ein wissenschaftlicher Mitarbeiter wird die Patienten anhand von computergenerierten Zahlen in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert entweder in die Dulaglutid-Gruppe oder in die Kontrollgruppe einteilen. SPSS-Software wird verwendet, um 60 Zufallszahlen zwischen 000 und 999 zu generieren. Die Zufallszahlen werden durch 2 geteilt und die Erinnerung notiert. Die Erinnerungen 0 und 1 entsprechen jeweils der Dulaglutid- und der Kontrollgruppe. Es wird darauf geachtet, dass diese zahlenmäßig gleich sind. Undurchsichtige Umschläge werden mit Seriennummer auf der Oberseite und der zugewiesenen Gruppe im Umschlag vorbereitet. Nach Rekrutierung der Probanden wird der Umschlag mit entsprechender Seriennummer geöffnet und die Probanden nach Öffnen des Umschlags den entsprechenden Gruppen zugeordnet. Die Patienten werden dann zurück zu ihren jeweiligen Beratern (MSK, SKM, KJF, AM) in der endokrinen Abteilung zur Einleitung und/oder Anpassung der Behandlung für Typ-2-Diabetes (gemäß Randomisierung in Dulaglutid- oder Kontrollgruppen) und anderen Co- Erkrankungen. Die Behandlungszuteilung erfolgt offen.

Studienbesuche Nach sorgfältiger Beurteilung beim Ausgangsbesuch werden Patienten, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, randomisiert und erhalten 4 Wochen lang wöchentlich 0,75 mg Dulaglutid, gefolgt von 20 Wochen lang 1,5 mg wöchentlich, plus eine Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes. Die Kontrollgruppe erhält eine Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes, und die Auftitration der Behandlung erfolgt mit anderen Antidiabetika als dem GLP-1-Rezeptoragonisten. Den Patienten wird geraten, in den Wochen 12 und 24 zur Nachsorge in die endokrine Ambulanz zurückzukehren.

Primäre und sekundäre Ergebnisse Das primäre Ergebnismaß ist die Veränderung des Leberfetts, quantifiziert durch MRI-PDFF in kolokalisierten Regionen von Interesse (ROI) in jedem der neun Lebersegmente. Die sekundären Endpunkte sind die Veränderung der AST-, ALT- und GGT-Werte im Serum; Fibroscan, Veränderung der kardiometabolischen Marker nämlich IL-1, TNF-alpha, hs-CRP, Leptin, Adiponectin und Homocystein und Fibrose-Marker.

MRI-PDFF-Protokolle MRI-PDFF zur Fettquantifizierung MRI-PDFF ist ein nicht-invasiver, objektiver und quantitativer Biomarker auf Basis der MR-Bildgebung, der Leberfett genau abschätzen kann. MRT-PDFF hat sich in klinischen NASH-Studien als robuste Technik zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung erwiesen. In dieser Studie beträgt das Zeitintervall vom Erhalt des Ausgangs-MRT-PDFF bis zum Beginn des Studienmedikaments weniger als eine Woche.

MRT-PDFF für eine detaillierte Fettkartierung der gesamten Leber Alle MR-Untersuchungen werden von einem erfahrenen MR-Technologen in der Medanta-Radiologieabteilung unter der Leitung des Radiologen (SK) durchgeführt. Der radiologische Prüfarzt, der gegenüber der Behandlungsgruppenzuordnung, den klinischen und biochemischen Daten und der Reihenfolge der Scans (Baseline und Follow-up) der Patienten verblindet ist, führt die Bildanalysen durch.

ROI-Kolokalisierung vor und nach der Behandlung Um Längsveränderungen des Leberfettgehalts zu beurteilen, wird ein kolokalisierter ROI in jedem der neun Lebersegmente (neun separate ROIs) bei der Ausgangs- und Nachsorge-MRT-Untersuchung platziert.

Statistischer Analyseplan Die Analyse umfasst die Erstellung von Patientenprofilen anhand verschiedener demografischer, klinischer und Laborparameter usw. Quantitative Daten werden als Mittelwerte und Standardabweichung und qualitative/kategorische Daten als absolute Zahlen und Anteile dargestellt. Zum Vergleich zwischen den beiden Gruppen wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test für kategoriale Variablen verwendet, und der t-Test für unabhängige Stichproben oder der Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test werden für die Unterschiede zwischen kontinuierlichen Variablen verwendet. Der Pearson-Korrelationskoeffizient wird verwendet, um Korrelationen zwischen Variablen zu bewerten. Zusätzliche Analysen der primären und sekundären Ergebnisse innerhalb der Behandlungsgruppen werden durchgeführt, indem zweiseitige unabhängige Stichproben-t-Tests, gepaarte t-Tests oder nicht-parametrische Tests verwendet werden, wenn dies angezeigt ist. P-Wert < 0,05 gilt als statistisch signifikant. Für die Analyse wird die SPSS-Software verwendet.

Berechnung der Stichprobengröße Der Prüfarzt ging davon aus, dass ein Unterschied von 5 % zwischen Dulaglutid- und Kontrollgruppen der minimal wahrnehmbare und klinisch relevante Unterschied wäre. Basierend auf den Ergebnissen früherer ähnlicher klinischer Studien mit Colesevelam und Ezetimib erwartete der Prüfarzt bei der Empagliflozin-Gruppe eine Verringerung des Leberfetts um > 5 % im Vergleich zum Ausgangswert der Kontrollgruppe

Methode zur Berechnung der Stichprobengröße

Annahmen:

Veränderung des Leberfetts vom Ausgangswert bis Woche 20 in der Dulaglutid-Gruppe (m1) = 5,0 Einheit Veränderung des Leberfetts vom Ausgangswert bis Woche 20 in der Kontrollgruppe (m2) = 1,0 Einheit Konfidenzniveau -95 % Aussagekraft - 90 % Variationskoeffizient = 80 %

Formel zur Berechnung des Stichprobenumfangs:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, wobei Zα der Wert der Normalverteilung ist, der dem gewünschten Konfidenzniveau entspricht, Zβ der Wert der Normalverteilung ist, der der gewünschten Leistung σ1 entspricht, und σ2 sind die Standardabweichung der beiden Gruppen. Unter diesen Annahmen ergibt sich eine Stichprobengröße pro Gruppe von 20. Der Ermittler wird 30 in jeder Gruppe randomisieren, um auch nach Ausfällen eine ausreichende Leistung sicherzustellen.

Vertraulichkeit der Patienten Es werden Vorkehrungen getroffen, um die Vertraulichkeit zu gewährleisten. Die Datenerhebungsformulare geben nicht die Namen der in die Studie eingeschlossenen Patienten preis. Alle Teilnehmer werden durch eine Versicherung abgedeckt, um die Kosten für alle unerwünschten Wirkungen zu decken, die sich direkt aus der Einschreibung in die Studie ergeben.