Effekt af Dulaglutid på leverfedt hos patienter med type 2-diabetes og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (D-LIFT)

MÅL Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er et folkesundhedsproblem hos patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM). Tilstedeværelsen af ​​type 2-diabetes hos patienter med NAFLD er en risikofaktor for dets progression til en mere alvorlig leversygdom kendt som nonalcoholic steatohepatitis (NASH). NASH kan til gengæld udvikle sig til leverfibrose, skrumpelever og hepatocellulær cancer hos nogle patienter. GLP-1-receptoragonister er en klasse af antidiabetiske midler, der reducerer hyperglykæmi og kropsvægt. Liraglutid er en daglig injicerbar GLP-1-receptoragonist, der har vist sig at reducere leverfedt hos patienter med type 2-diabetes og NAFLD. Dulaglutid er en ugentlig injicerbar GLP-1-receptoragonist, der er godkendt til type 2-diabetes. Data vedrørende virkningen af ​​dulaglutid på leverfedt er sparsomme. Derfor er nærværende undersøgelse planlagt til at evaluere effekten af ​​dulaglutid på leverfedt hos patienter med type 2-diabetes og ikke-alkoholisk fedtleversygdom.

Materialer og metoder Undersøgelsesdesign Dette D-LIFT (Effect of dulaglutide on Liver Fat)-forsøg er et investigator-initieret, prospektivt, åbent, randomiseret klinisk studie for at undersøge effekten af ​​dulaglutid 0,75 mg subkutant ugentligt i 4 uger, efterfulgt af 1,5 mg ugentligt. i 20 uger, når det indgår i standardbehandlingen for type 2-diabetes vs. standardbehandlingen for type 2-diabetes (minus dulaglutid) hos patienter med type 2-diabetes og NAFLD. Hepatisk steatose (intracellulær fedtophobning i hepatocytter) vil blive målt ved MRI-PDFF, en valideret kvantitativ biomarkør for leverfedt. Undersøgelsen vil blive udført i henhold til CONSORT retningslinjerne. Patientpopulationen for forsøget vil blive afledt fra Medanta-The Medicity Hospital endokrine ambulatorium, som primært vil besøge for behandling af type 2-diabetes og andre komorbiditeter. Undersøgelsen vil blive udført i Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, som er et tertiært plejecenter i Nordindien. Patienter, der anses for kvalificerede, vil blive screenet til forsøget. Den kliniske afprøvningsprotokol vil blive forelagt til godkendelse for det institutionelle etiske bedømmelsesudvalg. Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke fra alle deltagere før tilmelding til undersøgelsen.

Inklusions- og eksklusionskriterier

Patienter vil blive tilmeldt undersøgelsen, hvis de opfyldte alle følgende kriterier:

1. En mand eller kvinde, 20 år eller derover med diagnosen type 2-diabetes i mindst 3 måneder, som opfylder alle følgende to kriterier:

   1. På standard antidiabetiske midler (metformin, DPP-4-hæmmere, sulfonylurinstoffer eller insulin, i enhver kombination) med en HbA1c på ≤ 7,0 % og ≥10,0 % (≤53 og ≥86 mmol/mol) ved screening
   2. Har dokumenteret leversteatose (MRI-PDFF >6%) ved screening af MRI-PDFF
2. Forsøgspersonerne skal være medicinsk stabile på baggrund af sygehistorie, fysisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser.
3. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol.
4. Hvert forsøgsperson skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen.

Derudover vil alle de betingelser, der er beskrevet nedenfor, blive betragtet som eksklusionskriterier:

1. Anamnese med diabetisk ketoacidose, type 1-diabetes, pancreas- eller beta-celletransplantation eller diabetes sekundært til pancreatitis eller pancreatektomi.
2. Anamnese med skør eller labil glykæmisk kontrol, med vidt varierende glukosemålinger med FPG eller SMBG, således at stabil glukosekontrol over behandlingsperioden ville være usandsynlig.
3. Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug i henhold til kriterierne for diagnostisk og statistisk manual for mentale lidelser (5. udgave) (DSM-V) inden for 3 år før screening, eller en identifikationstest for alkoholbrugsforstyrrelser (AUDIT) med en score ≥8, eller alkoholforbrug på mere end 20 g pr. dag for kvinder og mere end 30 g pr. dag for mænd i mindst tre på hinanden følgende måneder i løbet af de foregående 5 år.

4. Thyreoideastimulerende hormon (TSH) værdi, der er enten < 0,45 mIU/L eller >10 mIU/L ved screening.

   Bemærk: Forsøgspersoner i thyreoideahormonerstatningsterapi skal have en stabil dosis og doseringsregime i mindst 4 uger før indskrivning.

5. Anvendelse af en PPARy-agonist [f.eks. en thiazolidindion (pioglitazon], en SGLT2-hæmmer (f.eks. canagliflozin, empagliflozin) eller en anden GLP-1-receptoragonist (f.eks. liraglutid) inden for 24 uger før tilmeldingen.
6. BMI ≥23 kg/m2 eller ≥40 kg/m2.
7. Vedvarende spiseforstyrrelse eller et betydeligt vægttab eller vægtøgning inden for 12 uger før screeningsbesøget, defineret som en stigning eller et fald på 5 % i kropsvægt baseret på klinikbaseret måling eller, hvis ikke tilgængelig, baseret på forsøgspersonens rapport.
8. Brug af vægttabsmedicin (receptpligtig og/eller i håndkøb) inden for 3 måneder før screening eller har deltaget i et vægttabs-/kostprogram inden for 12 måneder før screening.
9. Nyresygdom, der krævede behandling med immunsuppressiv terapi eller en anamnese med dialyse eller nyretransplantation.
10. Myokardieinfarkt, ustabil angina, pulmonal hypertension, revaskulariseringsprocedure (f.eks. stent- eller bypassoperation) eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før screening eller revaskulariseringsprocedure er planlagt, eller forsøgspersonen har en historie fra New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hjertesygdom.
11. Anamnese med hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistof (anti-HCV) positiv eller anden klinisk aktiv leversygdom, eller testet positivt for HBsAg eller anti-HCV ved screening.
12. Brug af vitamin E inden for 3 måneder før screening.
13. Anamnese med tidligere bariatrisk (f.eks. Roux-en-Y gastrisk bypass) eller anden større øvre gastrointestinale kirurgiske procedure (herunder gastrisk resektion).
14. Anamnese med diabetisk gastroparese (eller symptomer, der tyder på denne lidelse, inklusive postprandial oppustethed eller opkastning), malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom eller enhver anden kronisk, klinisk vigtig gastrointestinal lidelse.
15. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)
16. Forsøgspersoner med en historie med eller muligvis har metallisk materiale i kroppen eller nogen kontraindikation for en MR-undersøgelse.
17. Screening af fastende serumtriglycerider ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Klaustrofobi eller angst relateret til tidligere negative erfaringer med magnetiske resonansbilledbehandlingsprocedurer, eller hvis forsøgspersonen ikke er villig til at deltage i magnetiske resonansbilleddannelsesprocedurer.
19. Klinisk vigtig hæmatologisk lidelse (f.eks. symptomatisk anæmi, proliferativ knoglemarvsforstyrrelse, trombocytopeni) ved screening.
20. Anamnese med humant immundefekt virus (HIV) antistof positivt ved screening.
21. Større operation (f.eks. kræver generel anæstesi) inden for 12 uger før screening, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt operation i den tid, forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen.
22. Kontraindikationer til brugen af ​​dulaglutid (ifølge DULAGLUTIDE US ordinationsinformation).

23. Nuværende brug af en kortikosteroidmedicin eller et immunsuppressivt middel, eller vil sandsynligvis kræve behandling med en kortikosteroidmedicin eller et immunsuppressivt middel.

    Bemærk: Individer, der bruger inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske kortikosteroider eller kortikosteroider i terapeutiske erstatningsdoser kan deltage.

24. Graviditet eller kvinder, der ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er optaget i denne undersøgelse.
25. Anamnese med betydelige hjerte-, vaskulære, pulmonale, nyre-, gastrointestinale, endokrine, neurologiske, hæmatologiske, reumatologiske, psykiatriske eller metaboliske forstyrrelser.
26. Brug af lægemidler, der vides at forårsage leversteatose som methotrexat.

Baseline vurdering ved screening Alle patienter vil gennemgå en baseline vurdering før randomisering, herunder detaljeret sygehistorie og fysisk undersøgelse.

Randomisering En forskningsassistent vil randomisere patienterne til enten dulaglutidgruppe eller kontrolgruppe i forholdet 1:1 ved hjælp af computergenererede tal. SPSS-software vil blive brugt til at generere 60 tilfældige tal mellem 000 og 999. De tilfældige tal divideres med 2 og rykkeren noteres. Påmindelserne 0 og 1 svarer til henholdsvis dulaglutid og kontrolgruppe. Det sikres, at disse er lige mange. Uigennemsigtige konvolutter vil blive forberedt med serienummer på toppen og den tildelte gruppe inde i kuverten. Efter rekruttering af emnerne åbnes kuverten med tilhørende løbenummer, og emnerne tildeles de relevante grupper efter åbning af kuverten. Patienterne vil herefter blive sendt tilbage til deres respektive konsulenter (MSK, SKM, KJF, AM) på endokrin afdeling for igangsættelse og/eller justering af behandling for type 2-diabetes (ifølge randomisering til dulaglutid eller kontrolgrupper) og andre co- sygeligheder. Behandlingstildelingen vil være åben.

Studiebesøg Efter omhyggelig vurdering ved baselinebesøget vil patienter, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, blive randomiseret til at modtage dulaglutid 0,75 mg ugentligt i 4 uger efterfulgt af 1,5 mg ugentligt i 20 uger plus standardbehandling for type 2-diabetes. Kontrolgruppen vil modtage standardbehandling for type 2-diabetes, og optitreringen af ​​behandlingen vil blive udført med andre antidiabetiske lægemidler end GLP-1-receptoragonisten. Patienter vil blive rådet til at vende tilbage til ambulatoriet for endokrine klinikker til opfølgningsbesøg i uge 12 og 24.

Primære og sekundære resultater Det primære resultatmål er ændring i leverfedt kvantificeret ved MRI-PDFF i koloniserede regioner af interesse (ROI) inden for hvert af de ni leversegmenter. De sekundære udfaldsmål er ændringer i serum-AST-, ALT- og GGT-værdier; Fibroscan, ændring i kardiometaboliske markører nemlig IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptin, adiponectin og homocystein og fibrose markører.

MRI-PDFF-protokoller MRI-PDFF til fedtkvantificering MRI-PDFF er en ikke-invasiv, objektiv og kvantitativ MR-billeddannelsesbaseret biomarkør, der nøjagtigt kan estimere leverfedt. MRI-PDFF har vist sig at være en robust teknik til at vurdere behandlingsrespons i NASH kliniske forsøg. I denne undersøgelse vil tidsintervallet fra opnåelse af baseline MRI-PDFF til påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet være mindre end en uge.

MR-PDFF for detaljeret fedtkortlægning af hele leveren Alle MR-undersøgelser vil blive udført af en erfaren MR-teknolog i Medanta Radiologisk afdeling under ledelse af radiolog investigator (SK). Radiologens investigator, blindet over for patienternes behandlingsgruppetildeling, kliniske og biokemiske data og rækkefølge af scanninger (baseline og opfølgning), vil udføre billedanalyserne.

ROI-kolokalisering før og efter behandling For at vurdere longitudinelle ændringer i leverfedtindholdet, vil der blive placeret et kolokaliseret ROI i hvert af de ni leversegmenter (ni separate ROI'er) på baseline- og opfølgende MR-undersøgelser.

Statistisk analyse Plan Analysen vil omfatte profilering af patienter på forskellige demografiske, kliniske og laboratorieparametre osv. Kvantitative data vil blive præsenteret i form af middelværdier og standardafvigelse og kvalitative/kategoriske data vil blive præsenteret som absolutte tal og proportioner. For at sammenligne mellem de to grupper vil Chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test blive brugt til kategoriske variable, og den uafhængige samples t-test eller Wilcoxon-Mann-Whitney U-testen vil blive brugt til forskellene mellem kontinuerte variable. Pearson korrelationskoefficient vil blive brugt til at evaluere korrelationer mellem variable. Yderligere analyser af primære og sekundære resultater inden for behandlingsgrupper vil blive udført ved at bruge to-halede uafhængige prøve t-tests, parrede t-tests eller ikke-parametriske tests, når det er indiceret. P-værdi < 0,05 anses for statistisk signifikant. SPSS software vil blive brugt til analyse.

Prøvestørrelsesberegning Investigator antog, at en forskel på 5 % mellem dulaglutid og kontrolgrupper ville være den minimalt mærkbare og klinisk relevante forskel. Baseret på resultaterne af tidligere lignende kliniske undersøgelser, der involverede colesevelam og ezetimibe, forventede Investigator, at empagliflozingruppen havde en leverfedtreduktion på >5 % sammenlignet med baseline, og kontrolgruppen havde

Metode til beregning af prøvestørrelse

Forudsætninger:

Ændring i leverfedt fra baseline til uge 20 i dulaglutidgruppe (m1) = 5,0 enhed Ændring i leverfedt fra baseline til uge 20 i kontrolgruppe (m2) = 1,0 enhed Konfidensniveau -95% Power - 90% Variationskoefficient = 80 %

Formel til beregning af prøvestørrelse:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, hvor Zα er værdien af ​​normalfordelingen svarende til ønsket konfidensniveau Zβ er værdien af ​​normalfordelingen svarende til ønsket effekt σ1 og σ2 er standardafvigelsen for de to grupper Med disse antagelser virker stikprøvestørrelsen pr. gruppe som 20. Efterforskeren vil randomisere 30 i hver gruppe for at sikre tilstrækkelig strøm selv efter frafald.

Patientfortrolighed Der vil blive taget forholdsregler for at sikre fortrolighed. Dataindsamlingsformularer vil ikke afsløre navnet på patienter, der er inkluderet i undersøgelsen. Alle deltagere vil være dækket af en forsikring til dækning af omkostningerne ved enhver uønsket virkning, der er direkte et resultat af tilmelding til undersøgelsen.