A dulaglutid hatása a májzsírra 2-es típusú cukorbetegségben és alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő betegeknél (D-LIFT)

CÉLKITŰZÉS Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő betegek közegészségügyi problémája. A 2-es típusú cukorbetegség jelenléte a NAFLD-ben szenvedő betegeknél kockázati tényező annak egy súlyosabb májbetegséggé, a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) néven ismertté. A NASH viszont egyes betegeknél májfibrózissá, cirrózissá és hepatocelluláris rákkal fejlődhet. A GLP-1 receptor agonisták az antidiabetikus szerek egy osztálya, amelyek csökkentik a hiperglikémiát és a testsúlyt. A liraglutid egy naponta injektálható GLP-1 receptor agonista, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a májzsírt 2-es típusú cukorbetegségben és NAFLD-ben szenvedő betegeknél. A dulaglutid egy hetente beadható GLP-1 receptor agonista, amelyet a 2-es típusú cukorbetegségben engedélyeztek. A dulaglutid májzsírra gyakorolt ​​hatásáról kevés adat áll rendelkezésre. Ezért a jelen tanulmány a tervek szerint a dulaglutid májzsírra gyakorolt ​​hatását értékeli 2-es típusú cukorbetegségben és nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő betegeknél.

Anyagok és módszerek A vizsgálat felépítése Ez a D-LIFT (Dulaglutid hatása a májzsírra) vizsgálat egy vizsgáló által kezdeményezett, prospektív, nyílt, randomizált klinikai vizsgálat, amely a heti 0,75 mg dulaglutid hatását vizsgálja szubkután 4 héten keresztül, majd heti 1,5 mg-ot. 20 hétig, ha szerepel a 2-es típusú cukorbetegség standard kezelésében, szemben a 2-es típusú cukorbetegség standard kezelésével (mínusz dulaglutid) 2-es típusú cukorbetegségben és NAFLD-ben szenvedő betegeknél. A máj steatosist (az intracelluláris zsírfelhalmozódást a májsejtekben) MRI-PDFF segítségével mérjük, amely a májzsír validált kvantitatív biomarkere. A vizsgálatot a CONSORT irányelvei szerint végezzük. A vizsgálat betegpopulációja a Medanta-The Medicity Hospital endokrin járóbeteg-klinikájából származik, akik elsősorban a 2-es típusú cukorbetegség és más társbetegségek kezelése miatt keresnek fel. A vizsgálatot a Medanta-The Medicity Kórházban (Gurugram, Haryana, Haryana) végzik, amely egy felsőfokú ellátási központ Észak-Indiában. Az alkalmasnak ítélt betegeket kiszűrik a vizsgálatra. A klinikai vizsgálati protokollt jóváhagyásra benyújtják az intézményi etikai bíráló bizottságnak. A vizsgálatba való beiratkozás előtt minden résztvevőtől meg kell szerezni a tájékozott írásos beleegyezést.

Befogadási és kizárási kritériumok

A betegeket akkor vonják be a vizsgálatba, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. 20 éves vagy idősebb férfi vagy nő, akinél 2-es típusú cukorbetegséget diagnosztizáltak legalább 3 hónapja, aki megfelel az alábbi két kritérium mindegyikének:

   1. Standard antidiabetikus szereken (metformin, DPP-4 gátlók, szulfonilureák vagy inzulin, bármilyen kombinációban), amelyek HbA1c értéke ≤ 7,0% és ≥10,0% (≤53 és ≥86 mmol/mol) szűréskor
   2. Dokumentált májzsugorodás (MRI-PDFF >6%) az MRI-PDFF szűrés során
2. Az alanyoknak orvosilag stabilnak kell lenniük a kórtörténet, a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi vizsgálatok alapján.
3. Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat.
4. Minden alanynak alá kell írnia egy informált beleegyezési űrlapot (ICF), amely jelzi, hogy megérti a vizsgálat célját, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.

Ezenkívül az alább leírt összes feltétel kizárási kritériumnak minősül:

1. Diabéteszes ketoacidózis, 1-es típusú cukorbetegség, hasnyálmirigy- vagy béta-sejt-transzplantáció, vagy hasnyálmirigy-gyulladás vagy hasnyálmirigy-eltávolítás következtében kialakult másodlagos cukorbetegség.
2. Törékeny vagy labilis glikémiás kontroll a kórtörténetben, az FPG vagy SMBG által végzett glükózmérések széles skálájával, így a stabil glükózkontroll a kezelés időtartama alatt nem valószínű.
3. A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve (5. kiadás) (DSM-V) kritériumai szerint kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés anamnézisében a szűrés vagy az alkoholfogyasztási zavarok azonosítására szolgáló teszt (AUDIT) előtti 3 éven belül 8-asnál nagyobb pontszámmal, vagy alkoholfogyasztás nők esetében napi 20 g-nál, férfiaknál pedig napi 30 g-nál több, az előző 5 év során legalább három egymást követő hónapon keresztül.

4. A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) értéke <0,45 mIU/L vagy >10 mIU/L a szűréskor.

   Megjegyzés: A pajzsmirigyhormon-pótló terápiában részesülő alanyoknak a felvételt megelőzően legalább 4 hétig stabil dózisban és adagolási rendben kell lenniük.

5. PPARγ agonista [például tiazolidindion (pioglitazon)], SGLT2 inhibitor (például kanagliflozin, empagliflozin) vagy más GLP-1 receptor agonista (például liraglutid) alkalmazása a beiratkozás előtt 24 héten belül.
6. BMI ≥23 kg/m2 vagy ≥40 kg/m2.
7. Folyamatos étkezési zavar, vagy jelentős súlycsökkenés vagy súlygyarapodás a szűrővizit előtti 12 héten belül, amely a testtömeg 5%-os növekedése vagy csökkenése a klinikai mérés alapján, vagy ha nem elérhető, az alany beszámolója alapján.
8. Fogyáscsökkentő gyógyszer (vényköteles és/vagy vény nélkül kapható) használata a szűrést megelőző 3 hónapon belül, vagy fogyókúrás/diétás programban vett részt a szűrést megelőző 12 hónapon belül.
9. Vesebetegség, amely immunszuppresszív kezelést igényelt, vagy a kórelőzményében dialízis vagy veseátültetés volt.
10. Szívinfarktus, instabil angina, pulmonális hipertónia, revaszkularizációs eljárás (pl. stent vagy bypass graft műtét) vagy cerebrovascularis baleset a szűrés vagy revascularisatiós eljárás tervezett előtti 3 hónapon belül, vagy az alany a New York Heart Association (NYHA) osztályába tartozik. III-IV szívbetegség.
11. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis C antitest (anti-HCV) pozitív, vagy egyéb klinikailag aktív májbetegség, vagy a szűréskor a HBsAg vagy anti-HCV teszt pozitív.
12. E-vitamin fogyasztása a szűrés előtt 3 hónapon belül.
13. Korábbi bariátriai (pl. Roux-en-Y gyomor-bypass) vagy más nagyobb felső gasztrointesztinális sebészeti beavatkozás (beleértve a gyomor reszekcióját is) anamnézisében.
14. Diabéteszes gastroparesis (vagy erre utaló tünetek, beleértve az étkezés utáni puffadást vagy hányást), felszívódási zavar, gyulladásos bélbetegség vagy bármely más krónikus, klinikailag fontos gyomor-bélrendszeri rendellenesség a kórtörténetben.
15. Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR)
16. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében fémes anyag található vagy valószínűleg van a szervezetben, vagy bármilyen ellenjavallat van az MR-vizsgálatra.
17. Az éhomi szérum trigliceridek szűrése ≥600 mg/dL (6•74 mmol/L).
18. Klausztrofóbia, vagy a mágneses rezonancia képalkotási eljárásokkal kapcsolatos korábbi negatív tapasztalatokkal kapcsolatos szorongás, vagy ha az alany nem hajlandó részt venni a mágneses rezonancia képalkotási eljárásokban.
19. Klinikailag fontos hematológiai rendellenesség (pl. tüneti vérszegénység, proliferatív csontvelő-rendellenesség, thrombocytopenia) a szűréskor.
20. Humán immunhiány vírus (HIV) antitest pozitív a szűréskor.
21. Súlyos műtét (pl. általános érzéstelenítést igénylő) a szűrés előtt 12 héten belül, vagy nem teljesen felépült a műtét után, vagy műtétet terveznek arra az időre, amikor az alany várhatóan részt vesz a vizsgálatban.
22. A dulaglutid alkalmazásának ellenjavallatai (a DULAGLUTIDE US felírási tájékoztatója szerint).

23. Kortikoszteroid gyógyszer vagy immunszuppresszív szer jelenlegi használata, vagy valószínűleg kortikoszteroid gyógyszeres vagy immunszuppresszív kezelést igényel.

    Megjegyzés: Inhalációs, intranazális, intraartikuláris vagy helyi kortikoszteroidokat, illetve terápiás helyettesítő dózisban kortikoszteroidokat használó alanyok részt vehetnek.

24. Terhesség vagy szoptató vagy terhességet tervező nők, miközben részt vettek ebben a vizsgálatban.
25. Jelentős szív-, érrendszeri, tüdő-, vese-, gasztrointesztinális, endokrin, neurológiai, hematológiai, reumatológiai, pszichiátriai vagy anyagcserezavarok anamnézisében.
26. Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy májzsugorodást okoznak, mint például a metotrexát.

Alapállapot-értékelés a szűréskor Minden betegnél a randomizálás előtt kiindulási állapotfelmérést végeznek, beleértve a részletes kórtörténetet és fizikális vizsgálatot.

Randomizálás Egy kutató asszisztens véletlenszerűen besorolja a betegeket dulaglutid csoportba vagy kontrollcsoportba 1:1 arányban számítógéppel generált számok segítségével. Az SPSS szoftverrel 60 véletlen számot generálnak 000 és 999 között. A véletlen számokat elosztjuk 2-vel, és az emlékeztetőt feljegyzik. A 0 és 1 emlékeztetők a dulaglutidnak és a kontrollcsoportnak felelnek meg. Biztosítani kell, hogy ezek száma egyenlő legyen. Az átlátszatlan borítékok a tetején sorszámmal, a borítékon belül pedig a hozzárendelt csoporttal készülnek. A tantárgyak toborzása után a megfelelő sorszámú boríték felnyílik, és a boríték felbontása után az alanyok a megfelelő csoportokba kerülnek. A betegeket ezután visszaküldik a megfelelő szaktanácsadóikhoz (MSK, SKM, KJF, AM) az endokrin osztályon a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének megkezdése és/vagy módosítása céljából (a dulaglutid- vagy kontrollcsoportokba való véletlen besorolásnak megfelelően) és egyéb társ- megbetegedések. A kezelések elosztása nyílt elnevezésű lesz.

Tanulmányi látogatások A kiindulási vizit alkalmával végzett alapos értékelést követően az összes felvételi és kizárási kritériumot teljesítő betegeket randomizálják, és 4 héten keresztül heti 0,75 mg dulaglutidot kapnak, majd 20 héten keresztül heti 1,5 mg-ot, plusz a 2-es típusú cukorbetegség szokásos kezelését. A kontrollcsoport a 2-es típusú cukorbetegség szokásos kezelését kapja, és a kezelést a GLP-1 receptor agonistán kívül más antidiabetikus gyógyszerekkel kell titrálni. A betegeknek azt tanácsolják, hogy a 12. és 24. héten térjenek vissza a járóbeteg endokrin klinikára utóellenőrzés céljából.

Elsődleges és másodlagos kimenetelek Az elsődleges kimeneti mérőszám a májzsír változása, amelyet MRI-PDFF-vel számszerűsítenek a kolokalizált érdeklődésre számot tartó régiókban (ROI) mind a kilenc májszegmensen belül. A másodlagos kimenetel a szérum AST, ALT és GGT értékek változása; Fibroscan, a kardiometabolikus markerek változása, nevezetesen az IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptin, adiponektin és homocisztein és fibrózis markerek.

MRI-PDFF protokollok MRI-PDFF a zsír mennyiségi meghatározásához Az MRI-PDFF egy nem invazív, objektív és kvantitatív MR képalkotáson alapuló biomarker, amely pontosan meg tudja becsülni a májzsírt. A NASH klinikai vizsgálatok során az MRI-PDFF robusztus módszernek bizonyult a kezelési válasz értékelésére. Ebben a vizsgálatban az MRI-PDFF kiindulási érték megszerzése és a vizsgálati gyógyszer megkezdése közötti idő egy hétnél rövidebb lesz.

MRI-PDFF a máj teljes zsírtartalmának részletes feltérképezésére Minden MR vizsgálatot tapasztalt MR technológus végez a Medanta Radiológiai osztályon a radiológus vizsgáló (SK) irányításával. A képelemzéseket a radiológus vizsgáló végzi, aki nem ismeri a betegek kezelési csoportjának felosztását, klinikai és biokémiai adatait, valamint a szkennelések sorrendjét (alap és nyomon követés).

ROI kolokalizáció a kezelés előtt és után A máj zsírtartalmának longitudinális változásainak értékeléséhez egy kolokalizált ROI-t helyeznek el mind a kilenc májszegmensben (kilenc különálló ROI) az alap- és az azt követő MRI-vizsgálatokon.

Statisztikai elemzési terv Az elemzés magában foglalja a betegek profilozását különböző demográfiai, klinikai és laboratóriumi paraméterek stb. alapján. A kvantitatív adatok átlagok és szórás formájában, a kvalitatív/kategorikus adatok pedig abszolút számok és arányok formájában kerülnek bemutatásra. A két csoport összehasonlításához a Khi-négyzet tesztet vagy a Fisher-féle egzakt tesztet használjuk a kategorikus változókhoz, a független minták t tesztjét vagy a Wilcoxon-Mann-Whitney U tesztet pedig a folytonos változók közötti különbségek meghatározásához. Pearson korrelációs együtthatót használunk a változók közötti korrelációk értékelésére. A kezelési csoportokon belüli elsődleges és másodlagos kimenetelek további elemzését kétoldali független mintás t-tesztek, páros t-tesztek vagy nem-paraméteres tesztek segítségével kell elvégezni, ha szükséges. A P-érték < 0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. Az elemzéshez SPSS szoftvert fognak használni.

Mintaszám számítás A vizsgáló azt feltételezte, hogy a dulaglutid és a kontrollcsoportok között 5%-os különbség lenne a minimálisan érzékelhető és klinikailag releváns különbség. A korábbi, kolesevelámmal és ezetimibbel végzett hasonló klinikai vizsgálatok eredményei alapján a kutató az empagliflozin-csoportban a májzsír több mint 5%-os csökkenését várta a kiindulási értékhez képest, míg a kontrollcsoportban

A mintanagyság számításának módja

Feltételezések:

A májzsír változása a kiindulási értékről a 20. hétre a dulaglutid csoportban (m1) = 5,0 egység A májzsír változása a kiindulási értékről a 20. hétre a kontrollcsoportban (m2) = 1,0 egység Konfidenciaszint -95% Teljesítmény - 90% Variációs együttható = 80 %

A mintaméret kiszámításának képlete:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, ahol Zα a kívánt megbízhatósági szintnek megfelelő normális eloszlás értéke Zβ a kívánt σ1 teljesítménynek megfelelő normál eloszlás értéke és σ2 a két csoport szórása Ezekkel a feltételezésekkel a csoportonkénti mintanagyság 20-nak számít. A vizsgáló minden csoportba 30-at véletlenszerűen választ ki, hogy megfelelő teljesítményt biztosítson még a lemorzsolódás után is.

A betegek bizalmas kezelése A titoktartás érdekében óvintézkedéseket kell tenni. Az adatgyűjtési űrlapok nem fedik fel a vizsgálatba bevont betegek nevét. Minden résztvevőre biztosítást kell kötni, amely fedezi a vizsgálatba való beiratkozásból közvetlenül eredő nemkívánatos hatások költségeit.