Wpływ dulaglutydu na tkankę tłuszczową wątroby u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (D-LIFT)

CEL Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest problemem zdrowia publicznego u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM). Obecność cukrzycy typu 2 u pacjentów z NAFLD jest czynnikiem ryzyka jej progresji do cięższej choroby wątroby, znanej jako niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH). NASH z kolei może prowadzić do zwłóknienia wątroby, marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego u niektórych pacjentów. Agoniści receptora GLP-1 są klasą środków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają hiperglikemię i masę ciała. Liraglutyd jest podawanym codziennie agonistą receptora GLP-1 we wstrzyknięciach, który, jak wykazano, zmniejsza ilość tkanki tłuszczowej w wątrobie u pacjentów z cukrzycą typu 2 i NAFLD. Dulaglutyd jest cotygodniowym agonistą receptora GLP-1 do wstrzykiwania, który jest zatwierdzony do leczenia cukrzycy typu 2. Dane dotyczące wpływu dulaglutydu na tkankę tłuszczową wątroby są skąpe. Dlatego niniejsze badanie ma na celu ocenę wpływu dulaglutydu na tkankę tłuszczową wątroby u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby.

Materiały i metody Projekt badania To badanie D-LIFT (wpływ dulaglutydu na tłuszcz w wątrobie) jest zainicjowanym przez badacza, prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym mającym na celu zbadanie wpływu dulaglutydu w dawce 0,75 mg podskórnie co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie 1,5 mg co tydzień przez 20 tygodni w ramach standardowego leczenia cukrzycy typu 2 vs. standardowego leczenia cukrzycy typu 2 (bez dulaglutydu) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i NAFLD. Stłuszczenie wątroby (gromadzenie wewnątrzkomórkowego tłuszczu w hepatocytach) będzie mierzone za pomocą MRI-PDFF, zatwierdzonego ilościowego biomarkera tłuszczu wątrobowego. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi CONSORT. Populacja pacjentów biorących udział w badaniu będzie pochodzić z poradni endokrynologicznej Medanta-The Medicity Hospital, którzy będą odwiedzani głównie w celu leczenia cukrzycy typu 2 i innych chorób współistniejących. Badanie zostanie przeprowadzone w Medanta-The Medicity Hospital, Gurugram, Haryana, który jest ośrodkiem opieki trzeciego stopnia w północnych Indiach. Pacjenci uznani za kwalifikujących się zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Protokół badania klinicznego zostanie przedstawiony do zatwierdzenia instytucjonalnej komisji etycznej. Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników przed włączeniem do badania.

Kryteria włączenia i wyłączenia

Pacjenci zostaną włączeni do badania, jeśli spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 20 lat z rozpoznaniem cukrzycy typu 2 od co najmniej 3 miesięcy, który spełnia wszystkie z poniższych dwóch kryteriów:

   1. Na standardowych lekach przeciwcukrzycowych (metformina, inhibitory DPP-4, pochodne sulfonylomocznika lub insulina, w dowolnej kombinacji) z HbA1c ≤ 7,0% i ≥10,0% (≤53 i ≥86 mmol/mol) podczas badań przesiewowych
   2. Udokumentowane stłuszczenie wątroby (MRI-PDFF >6%) podczas badania przesiewowego MRI-PDFF
2. Pacjenci muszą być stabilni medycznie na podstawie historii medycznej, badania fizykalnego i badań laboratoryjnych.
3. Podmioty muszą być chętne i zdolne do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole.
4. Każdy uczestnik musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel badania i wyraża chęć udziału w badaniu.

Ponadto wszystkie warunki opisane poniżej zostaną uznane za kryteria wykluczenia:

1. Cukrzycowa kwasica ketonowa w wywiadzie, cukrzyca typu 1, przeszczep trzustki lub komórek beta lub cukrzyca wtórna do zapalenia trzustki lub pankreatektomii.
2. Krucha lub labilna kontrola glikemii w wywiadzie, z bardzo zmiennymi pomiarami glukozy za pomocą FPG lub SMBG, tak że stabilna kontrola glikemii w okresie leczenia byłaby mało prawdopodobna.
3. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wydanie 5) (DSM-V) w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym lub testem identyfikacji zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUDIT) z wynikiem ≥8 lub spożyciem alkoholu więcej niż 20 g dziennie w przypadku kobiet i ponad 30 g dziennie w przypadku mężczyzn przez co najmniej trzy kolejne miesiące w ciągu ostatnich 5 lat.

4. Wartość hormonu tyreotropowego (TSH) wynosząca < 0,45 mIU/l lub > 10 mIU/l podczas badania przesiewowego.

   Uwaga: pacjenci poddawani terapii zastępczej hormonami tarczycy muszą przyjmować stabilną dawkę i schemat dawkowania przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

5. Stosowanie agonisty PPARγ [np. tiazolidynodionu (pioglitazon], inhibitora SGLT2 (np. kanagliflozyna, empagliflozyna) lub innego agonisty receptora GLP-1 (np. liraglutydu) w ciągu 24 tygodni przed włączeniem.
6. BMI ≥23 kg/m2 lub ≥40 kg/m2.
7. Trwające zaburzenie odżywiania lub znaczna utrata lub zwiększenie masy ciała w ciągu 12 tygodni przed wizytą przesiewową, zdefiniowane jako zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała o 5% w oparciu o pomiary kliniczne lub, jeśli nie są dostępne, w oparciu o raport uczestnika.
8. Stosowanie leków odchudzających (na receptę i/lub bez recepty) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub udział w programie odchudzania/dietetycznym w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
9. Choroba nerek, która wymagała leczenia immunosupresyjnego lub dializy lub przeszczepu nerki w wywiadzie.
10. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nadciśnienie płucne, zabieg rewaskularyzacji (np. operacja stentowania lub wszczepienia bajpasów) lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed planowanym badaniem przesiewowym lub zabiegiem rewaskularyzacji lub pacjent ma w wywiadzie klasę New York Heart Association (NYHA) Choroby serca III-IV.
11. Historia dodatniego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) lub innej klinicznie czynnej choroby wątroby lub dodatni wynik testu na obecność HBsAg lub anty-HCV podczas badania przesiewowego.
12. Stosowanie witaminy E w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
13. Historia wcześniejszego zabiegu bariatrycznego (np. pomostowanie żołądka metodą Roux-en-Y) lub innego poważnego zabiegu chirurgicznego w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego (w tym resekcji żołądka).
14. Gastropareza cukrzycowa w wywiadzie (lub objawy sugerujące tę chorobę, w tym wzdęcia lub wymioty po posiłku), zespół złego wchłaniania, nieswoiste zapalenie jelit lub inne przewlekłe, klinicznie istotne zaburzenie żołądkowo-jelitowe.
15. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR)
16. Osoby z historią posiadania lub prawdopodobnie posiadania metalicznego materiału w ciele lub z jakimikolwiek przeciwwskazaniami do badania MR.
17. Badanie przesiewowe trójglicerydów w surowicy na czczo ≥600 mg/dl (6•74 mmol/l).
18. Klaustrofobia lub niepokój związany z wcześniejszymi negatywnymi doświadczeniami z procedurami obrazowania metodą rezonansu magnetycznego lub jeśli pacjent nie chce uczestniczyć w procedurach obrazowania metodą rezonansu magnetycznego.
19. Klinicznie istotne zaburzenie hematologiczne (np. niedokrwistość objawowa, zaburzenie proliferacyjne szpiku kostnego, trombocytopenia) podczas badania przesiewowego.
20. Historia dodatnich przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV) podczas badań przesiewowych.
21. Poważna operacja (np. wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub nie będzie w pełni wyleczona po operacji lub operacja jest zaplanowana w czasie, gdy uczestnik ma uczestniczyć w badaniu.
22. Przeciwwskazania do stosowania dulaglutydu (zgodnie z drukiem informacyjnym DULAGLUTIDE US).

23. Obecne stosowanie leku kortykosteroidowego lub środka immunosupresyjnego lub prawdopodobnie wymaga leczenia kortykosteroidem lub środkiem immunosupresyjnym.

    Uwaga: Pacjenci stosujący wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe kortykosteroidy lub kortykosteroidy w terapeutycznych dawkach zastępczych mogą brać udział.

24. Ciąża lub kobiety karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę podczas włączenia do tego badania.
25. Historia znaczących zaburzeń sercowych, naczyniowych, płucnych, nerkowych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, neurologicznych, hematologicznych, reumatologicznych, psychiatrycznych lub metabolicznych.
26. Stosowanie leków, o których wiadomo, że powodują stłuszczenie wątroby, takich jak metotreksat.

Ocena wyjściowa podczas badania przesiewowego Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie wyjściowej przed randomizacją, w tym szczegółowej historii medycznej i badaniu przedmiotowemu.

Randomizacja Asystent naukowy losowo przydzieli pacjentów do grupy dulaglutydu lub grupy kontrolnej w stosunku 1:1 przy użyciu liczb generowanych komputerowo. Oprogramowanie SPSS zostanie użyte do wygenerowania 60 liczb losowych z przedziału od 000 do 999. Losowe liczby zostaną podzielone przez 2, a przypomnienie zostanie odnotowane. Przypomnienia 0 i 1 będą odpowiadać odpowiednio dulaglutydowi i grupie kontrolnej. Zostanie zapewnione, że będą one równe pod względem liczby. Koperty nieprzezroczyste będą przygotowane z numerem seryjnym na górze i przypisaną grupą wewnątrz koperty. Po zrekrutowaniu badanych koperta z odpowiednim numerem seryjnym zostanie otwarta i po otwarciu koperty badani zostaną przydzieleni do odpowiednich grup. Następnie pacjenci zostaną odesłani z powrotem do swoich konsultantów (MSK, SKM, KJF, AM) na oddziale endokrynologicznym w celu rozpoczęcia i/lub dostosowania leczenia cukrzycy typu 2 (zgodnie z randomizacją do grup dulaglutydu lub kontrolnych) oraz innych choroby. Przydział leczenia będzie otwarty.

Wizyty w ramach badania Po dokładnej ocenie podczas wizyty wyjściowej, pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących dulaglutyd w dawce 0,75 mg co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie 1,5 mg co tydzień przez 20 tygodni oraz standardowe leczenie cukrzycy typu 2. Grupa kontrolna będzie otrzymywać standardowe leczenie cukrzycy typu 2, a zwiększanie dawki będzie polegało na podawaniu leków przeciwcukrzycowych innych niż agonista receptora GLP-1. Pacjentom zaleca się powrót do poradni endokrynologicznej na wizyty kontrolne w 12. i 24. tygodniu.

Wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe Podstawową miarą wyniku jest zmiana ilości tłuszczu w wątrobie, określona ilościowo za pomocą MRI-PDFF w kolokalizowanych obszarach zainteresowania (ROI) w każdym z dziewięciu segmentów wątroby. Drugorzędowymi miarami wyniku są zmiany w wartościach AST, ALT i GGT w surowicy; Fibroscan, zmiana markerów kardiometabolicznych tj. IL-1, TNF-alfa, hs-CRP, leptyna, adiponektyna i homocysteina oraz markery zwłóknienia.

Protokoły MRI-PDFF MRI-PDFF do ilościowego oznaczania tłuszczu MRI-PDFF to nieinwazyjny, obiektywny i ilościowy biomarker oparty na obrazowaniu MR, który może dokładnie oszacować zawartość tłuszczu w wątrobie. Wykazano, że MRI-PDFF jest solidną techniką oceny odpowiedzi na leczenie w badaniach klinicznych NASH. W tym badaniu odstęp czasu od uzyskania wyjściowego MRI-PDFF do rozpoczęcia podawania badanego leku będzie krótszy niż jeden tydzień.

MRI-PDFF do szczegółowego mapowania tkanki tłuszczowej całej wątroby Wszystkie badania MR będą wykonywane przez doświadczonego technologa MR w dziale radiologii Medanta pod kierunkiem radiologa-badacza (SK). Badający radiolog, nie znający przydziału pacjentów do grupy terapeutycznej, danych klinicznych i biochemicznych oraz kolejności skanów (początkowy i kontrolny), przeprowadzi analizę obrazu.

Kolokalizacja ROI przed i po leczeniu W celu oceny podłużnych zmian zawartości tłuszczu w wątrobie, jeden kolokalizowany ROI zostanie umieszczony w każdym z dziewięciu segmentów wątroby (dziewięć oddzielnych ROI) podczas wyjściowego i kontrolnego badania MRI.

Analiza statystyczna Plan Analiza będzie obejmowała profilowanie pacjentów na podstawie różnych parametrów demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych itp. Dane ilościowe zostaną przedstawione w postaci średnich i odchylenia standardowego, a dane jakościowe/kategoryczne w postaci liczb bezwzględnych i proporcji. Aby porównać obie grupy, dla zmiennych kategorycznych zostanie zastosowany test Chi-kwadrat lub dokładny test Fishera, a dla różnic między zmiennymi ciągłymi zostanie zastosowany test t prób niezależnych lub test U Wilcoxona-Manna-Whitneya. Do oceny korelacji między zmiennymi zostanie wykorzystany współczynnik korelacji Pearsona. Dodatkowe analizy pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników w grupach terapeutycznych zostaną przeprowadzone przy użyciu dwustronnych niezależnych testów t próbek, sparowanych testów t lub testów nieparametrycznych, jeśli jest to wskazane. Wartość p < 0,05 uważa się za istotną statystycznie. Do analizy zostanie użyte oprogramowanie SPSS.

Obliczenie wielkości próby Badacz założył, że 5% różnica między dulaglutydem a grupą kontrolną będzie minimalnie zauważalną i istotną klinicznie różnicą. Na podstawie wyników wcześniejszych podobnych badań klinicznych dotyczących kolesewelamu i ezetymibu badacz spodziewał się, że w grupie otrzymującej empagliflozynę wystąpi redukcja tkanki tłuszczowej w wątrobie o > 5% w porównaniu z wartością wyjściową, podczas gdy w grupie kontrolnej

Metoda obliczania liczebności próby

Założenia:

Zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie od wartości początkowej do tygodnia 20 w grupie dulaglutydu (m1) = 5,0 jednostki Zmiana zawartości tkanki tłuszczowej w wątrobie od wartości początkowej do tygodnia 20 w grupie kontrolnej (m2) = 1,0 jednostka Poziom ufności -95% Moc - 90% Współczynnik zmienności = 80 %

Wzór na obliczenie wielkości próby:

n = (Zα+Zβ)2 * (σ12 + σ22)) / (m1-m2)2, gdzie Zα jest wartością rozkładu normalnego odpowiadającą pożądanemu poziomowi ufności Zβ jest wartością rozkładu normalnego odpowiadającą żądanej potędze σ1 oraz σ2 to odchylenie standardowe obu grup Przy tych założeniach wielkość próby przypadającej na grupę wynosi 20. Badacz wybierze losowo po 30 osób w każdej grupie, aby zapewnić odpowiednią moc nawet po przerwaniu nauki.

Poufność danych pacjenta Zostaną podjęte środki ostrożności w celu zapewnienia poufności. Formularze zbierania danych nie ujawniają nazwisk pacjentów objętych badaniem. Wszyscy uczestnicy zostaną objęci ubezpieczeniem na pokrycie kosztów wszelkich nieprzewidzianych skutków bezpośrednio wynikających z włączenia do badania.