二次 RAS 変異進行結腸直腸癌における併用療法としての RGX-202-01 の研究
クレアチントランスポーター SLC6a8 の低分子阻害剤である RGX-202-01 の第 1 相研究
RGX-202-001 は、単剤として、および FOLFIRI +/- ベバシズマブと組み合わせた RGX-202-01 の第 1 相、初のヒト、用量漸増および拡大研究です。 RGX-202-01 は、胃腸がんの進行を促進する新しい代謝標的であるクレアチン輸送体 SLC6a8 の低分子阻害剤です。
用量漸増段階では、FOLFIRI +/-ベバシズマブ（単剤または併用療法）の有無にかかわらず経口投与されたRGX-202-01の複数回投与が、進行性胃腸腫瘍（すなわち、局所進行および切除不能、または転移性）を有する患者で評価されます。 ) 利用可能な標準的な全身療法で PD を経験したことがある患者、または関連する臨床的影響の標準的な全身療法がない患者。
拡大期: 結腸直腸癌 (CRC) RAS ミュータントの患者は、最適な用量で治療されます。
調査の概要
状態
詳細な説明
拡大段階: オンペナクリドと FOLFIRI およびベバシズマブの併用
適格な患者は、進行性/転移性大腸がんの標準治療と考えられる以前のレジメンを 1 つだけ受けた後に PD を患っていなければならず、それはオキサリプラチンを含むレジメンでなければなりません。 ただし、患者がミスマッチ修復欠損 (dMMR)/高マイクロサテライト不安定性 (MSI-H) CRC を患っている場合は、ペムブロリズマブまたは米国食品医薬品局 (FDA) が承認した PD-1/PD-1 による事前治療も受けている必要があります。 L1阻害剤。 オキサリプラチンおよび5-FUベースの補助療法終了後12カ月以内に再発性転移性CRCを発症した患者も、進行性/転移性の設定で追加の第一選択レジメンを受けていない限り対象となる。
すべての患者は、2400 mg または 3000 mg の用量でオンペナクリドを PO BID で毎日継続的に投与されます。 FOLFIRI の用量とスケジュールは、イリノテカン 180 mg/m2 IV を 90 分間、同時にロイコボリン 400 mg/m2 IV を 2 時間かけて、その後 5-FU 2400 mg/m2 IV を 46 時間かけて、それぞれ 1 日目と 15 日目に投与します。 28 日サイクルで、ベバシズマブの用量は各 28 日サイクルの 1 日目と 15 日目に 5 mg/kg になります。
拡大段階の目標は、2つの異なる用量レベルのオンペナクリドで、FOLFIRIおよびベバシズマブと併用した場合の併用療法の有効性、安全性および忍容性、ならびにオンペナクリドのPKおよび薬力学のさらなる特徴付けを提供することである。 拡大段階におけるFOLFIRIおよびベバシズマブと組み合わせたオンペナクリドの用量は、2400または3000 mg PO BIDとなります。 3000 mg BID 用量は、用量漸増段階で FOLFIRI およびベバシズマブとの併用で評価され、MTD とはみなされなかったオンペナクリドの最後の用量を表します。 約52人の患者がオンペナクリドとFOLFIRIおよびベバシズマブの併用で治療される予定で、全員が大腸がんを患った、または患う予定である。
用量漸増および拡張段階: オンペナクリドとFOLFOXおよびベバシズマブの併用
MTD に到達せず、DLT も観察されなかった本研究の完了した単剤および併用療法の用量漸増部分での経験に基づいて、FOLFOX およびベバシズマブと組み合わせたオンペナクリドの用量漸増では、オンペナクリドの 3 つの漸増用量 (1,800 mg) を評価します。 [コホート 1]、2400 mg [コホート 2]、および 3000 mg [コホート 3]を、FOLFOX およびベバシズマブ投与と組み合わせて、28 日サイクルの 1 ～ 28 日目に BID PO) 投与しました。
用量漸増は標準的な 3+3 設計に従います。 各コホートに登録されたすべての患者からのすべての安全性データは、安全性検討委員会 (SRC) によって検討され、DLT が経験されたことが確認され、次のコホートへの登録に関する決定が行われます。 DLT 評価の対象となるには、患者は 28 日間の DLT 評価期間中に、計画された総オメナクリド用量の少なくとも 70% と、計画された FOLFOX とベバシズマブの両方のコースを受け、この期間の終わりまで追跡調査を受けていなければなりません。 DLT によりコホートへの追加患者の登録が必要な場合、追加患者が DLT 評価期間を完了した後、そのコホートのすべての安全性データが SRC によって検討されます。
拡張段階の目標は、併用療法の安全性と忍容性、および 2 つの異なる用量レベルのオンペナクリドで FOLFOX およびベバシズマブと併用した場合のオンペナクリドの PK と薬力学のさらなる特性評価を提供することです。用量漸増段階、および MTD/最大試験用量より 1 つ下の用量レベル。
合計約 30 人の患者が、FOLFOX とベバシズマブを組み合わせたオンペナクリドで治療され、併用療法の安全性と忍容性、および FOLFOX とベバシズマブを組み合わせた場合のオンペナクリドの PK と薬力学の特性評価が提供されます。 この合計には、拡大段階で 2 つのオンペナクリド用量レベルのそれぞれで治療を受けた約 10 人の患者が含まれます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Prescott Valley、Arizona、アメリカ、86314
- Arizona Oncology Associates, PC - HAL
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Tucson、Arizona、アメリカ、85704
- Arizona Oncology Associates, PC - HOP E
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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San Diego、California、アメリカ、92123
- Sharp Healthcare
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Santa Barbara、California、アメリカ、93105
- Sansum Clinic
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Santa Monica、California、アメリカ、90404
- UCLA Department of Medicine
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Delaware
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Newark、Delaware、アメリカ、19713
- Medical Oncology Hematology Consultants, PA
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、アメリカ、68130
- Oncology Hematology West P.C. dba Nebraska Cancer Specialists
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、アメリカ、03756
- Dartmouth
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- University of North Carolina Chapel Hill
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97227
- Northwest Cancer Specialists, P.C.
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19107
- Thomas Jefferson
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South Carolina
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Greenville、South Carolina、アメリカ、29605
- Prisma Health Cancer Institute
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ、37203
- Tennessee Oncology
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Texas
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McAllen、Texas、アメリカ、78503
- Texas Oncology, P.A
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Tyler、Texas、アメリカ、75702
- Texas Oncology, P.A
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 患者は、腺癌または低分化組織学のRAS結腸直腸癌の組織学的または細胞学的証拠を持っていなければならず、利用可能な標準的な全身療法に抵抗性または再発した疾患を持っている必要があります。臨床的利益、またはそのような治療が患者によって拒否された場合。
- 患者は、転移性または局所進行性で切除不能な癌と定義される進行性疾患を持っている必要があります (追加の放射線療法または他の局所領域療法が実行可能とは見なされません)。
- -病理学的に記録された腺癌または低分化の局所進行/転移性結腸直腸癌
- -固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な病変がある 治験責任医師による評価
- 18歳以上の成人
- 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス (ECOG PS) 0 ～ 1
- -左心室駆出率（LVEF）≥45％で定義される適切な心機能
- 適切な臓器機能
- -プロトロンビン時間≤1.5 x ULNまたは国際正規化比が≤1.5以内;および部分トロンボプラスチン時間または活性化部分トロンボプラスチン時間のいずれか≦1.5 x ULN。 ワルファリンを服用している患者は、治療的INRが3.5未満の安定した用量の場合に含まれる場合があります
RGX-202-01 に加えて FOLFIRI およびベバシズマブ拡張ステージの包含基準:
拡大期のみ、患者は RAS 変異体であることが検査室で確認された腫瘍を持っている必要があります。
- -局所進行/転移性結腸直腸癌（CRC）に対して、オキサリプラチンを含むレジメンの標準治療を1回のみ受けている必要があります
- -患者がdMMR / MSI-H結腸直腸癌を患っている場合、ペムブロリズマブまたはFDA承認のPD-1 / L1阻害剤による以前の治療も受けている必要があります
- -ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブ、またはFDA承認のバイオシミラーによる以前の治療を受けた可能性があります。
除外基準:
- -以前の抗がん療法による未解決のグレード> 2の毒性;グレード 2 の化学療法関連神経障害、脱毛症を除く。治験責任医師が臨床的に重要でないと見なした場合、または利用可能な医学療法で管理できる場合は、グレード2〜3の無症候性検査異常を除外する
- -小細胞、神経内分泌、または扁平上皮組織の悪性腫瘍がある
- -登録前に適切な治療ウォッシュアウト期間の要件を満たすことができない
- -研究エンドポイントの評価を混乱させる可能性のある追加の悪性腫瘍があります。 -非黒色腫皮膚がん、上皮内がん（移行細胞がん、子宮頸部上皮内腫瘍、上皮内黒色腫を含む）の参加者、進行性疾患の証拠のない臓器限定前立腺がんは除外されません
- -臨床的に重要な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、心筋梗塞の病歴、制御されていない狭心症、登録前6か月以内の不安定狭心症または脳卒中、制御されていない高血圧または薬物によって制御されていない臨床的に重要な不整脈
- -臨床的に活動的な脳または軟膜髄膜転移がある
- -制御されていない感染症、播種性血管内凝固、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患がある
- 妊娠中または授乳中
- 原因を問わず進行中の慢性肝障害がある
- -筋ジストロフィーまたは進行中の筋病理の証拠がある
- 酸素サポート要件があります
- -QT間隔（QTc）の延長を> 470ミリ秒（女性）または> 450ミリ秒（男性）に修正しました
- 複数の錠剤を飲み込むことを制限する身体的異常または病状がある、または経口療法を順守していない歴史がある
- 短腸症候群、消化管機能障害または消化管疾患などの吸収不良状態があり、吸収が著しく変化する可能性がある、または狭窄などの差し迫った腸閉塞の可能性が高い
- 臨床的に重大な腹水がある（すなわち 過去28日以内に穿刺または鎮痛剤による治療を必要とする患者)
- -治験責任医師の意見では、患者を毒性の許容できないほど高いリスクにさらす病状があります
RGX-202-01 と FOLFIRI およびベバシズマブの用量漸増および拡大段階の除外基準:
- -既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損症があるか、DPD阻害剤（ソリブジンまたはブリブジンなどの化学的に関連する類似体を含む）による治療を受けている 治療開始前の4週間以内
- UGT1A1*28、UGT1A1*6、UGT1A9*1 または ABCG2 対立遺伝子のホモ接合体またはヘテロ接合体が知られている
- 強力な CYP3A4 阻害剤または強力な UGT1A1 阻害剤による治療が必要
- -以前にFOLFIRIまたは他のイリノテカンを含むレジメンで治療された
- -タンパク尿≧2gm / 24および/またはネフローゼ症候群があります。 タンパク尿が 2+ 以上の患者は、24 時間尿採取などのさらなる評価を受ける必要があります。
- -急性または亜急性の腸閉塞の病歴-そのようなイベントが診断の前後にのみ発生した場合を除く-または慢性炎症性腸疾患または慢性下痢
- 重度の治癒しない傷、潰瘍または骨折の病歴
- -以前のFOLFIRI治療から6か月以内の動脈血栓塞栓症または重度の出血の病歴 腫瘍切除手術前の腫瘍出血を除く
- -出血性素因または血栓症の傾向の病歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：単剤オンペナクリド (RGX-202-01) 用量漸増
オンペナクリッド (RGX-202-01) は、28 日サイクルごとに 1 日目から 28 日目まで、1 日 2 回または 3 回経口投与されます。
用量計画は、患者が登録されているコホートによって異なります。
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RGX-202-01 (オムペナクリッド) は、クレアチン トランスポーター SLC6a8 の小分子阻害剤です。
他の名前：
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実験的：オンペナクリド (RGX-202-01) と FOLFIRI の用量漸増の併用
オンペナクリッド (RGX-202-01) は、28 日サイクルごとに 1 日目から 28 日目まで、1 日 2 回または 3 回経口投与されます。 用量計画は、患者が登録されているコホートによって異なります。 FOLFIRI は次のように投与されます。イリノテカン 180 mg/m2 を 90 分間かけて静脈内投与し、同時にフォリン酸 (ロイコボリン) 400 mg/m2 を 2 時間かけて静脈内投与し、続いて 5-FU 400 mg/m2 を静脈内ボーラス投与し、その後 5-FU 2400 mg/m2 を静脈内投与します。各 28 日サイクルの 1 日目と 15 日目に、46 時間かけて m2 を静脈内注入します。 |
FOLFIRI は、イリノテカン、ロイコボリン、および 5-フルオロウラシルからなる化学療法レジメンです。
イリノテカンはトポイソメラーゼ阻害剤であり、DNA のほどけや複製を防ぎます。
RGX-202-01 (オムペナクリッド) は、クレアチン トランスポーター SLC6a8 の小分子阻害剤です。
他の名前：
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実験的：拡張: セカンドライン結腸直腸がん (CRC) KRAS (+)
2 行目 CRC RAS (+) オンペナクリッド (RGX-202-01) は、各 28 日サイクルの 1 ～ 28 日目に 2 回経口投与されます。 FOLFIRI は次のように投与されます。イリノテカン 180 mg/m2 を 90 分間かけて静脈内投与し、同時にフォリン酸 (ロイコボリン) 400 mg/m2 を 2 時間かけて静脈内投与し、続いて 5-FU 400 mg/m2 を静脈内ボーラス投与し、その後 5-FU 2400 mg/m2 を静脈内投与します。各 28 日サイクルの 1 日目と 15 日目に、46 時間かけて m2 を静脈内注入します。 ベバシズマブは次のように投与されます:各 28 日サイクルの 1 日目と 15 日目に 5 mg/kg。 |
FOLFIRI は、イリノテカン、ロイコボリン、および 5-フルオロウラシルからなる化学療法レジメンです。
イリノテカンはトポイソメラーゼ阻害剤であり、DNA のほどけや複製を防ぎます。
ベバシズマブは血管内皮増殖因子阻害剤です。
RGX-202-01 (オムペナクリッド) は、クレアチン トランスポーター SLC6a8 の小分子阻害剤です。
他の名前：
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実験的：オンペナクリッド (RGX-202-01) と FOLFOX 用量漸増の併用
RGX-201-01 は、各 28 日サイクルの 1 ～ 28 日目に 1 日 2 回または 3 回経口投与されます。 用量計画は、患者が登録されているコホートによって異なります。 このプロトコールに使用されるFOLFOXレジメンは、オキサリプラチン85 mg/m2 IVとロイコボリン400 mg/m2 IV（レボ-ロイコボリン200 mg/m2 IVによる代替が許可されます）（施設の方針に基づく期間）と、その後の投与で構成されます。 400 mg/m2 の 5-FU ボーラス投与（2 ～ 5 分間）、その後 2400 mg/m2 の用量で 46 ～ 48 時間かけて 5-FU 持続注入（1200 mg/m2/日）を数日に投与各 28 日サイクルの 1 と 15。 標準治療ガイドラインに従って許容される場合、少なくとも 8 回の FOLFOX サイクルを受ける必要があります。 |
ベバシズマブは血管内皮増殖因子阻害剤です。
RGX-202-01 (オムペナクリッド) は、クレアチン トランスポーター SLC6a8 の小分子阻害剤です。
他の名前：
このプロトコールに使用されるFOLFOXレジメンは、オキサリプラチン85 mg/m2 IVとロイコボリン400 mg/m2 IV（レボ-ロイコボリン200 mg/m2 IVによる代替が許可されます）（施設の方針に基づく期間）と、その後の投与で構成されます。 400 mg/m2 の 5-FU ボーラス投与（2 ～ 5 分間）、その後 2400 mg/m2 の用量で 46 ～ 48 時間かけて 5-FU 持続注入（1200 mg/m2/日）を数日に投与各 28 日サイクルの 1 と 15。
標準治療ガイドラインに従って許容される場合は、少なくとも 8 回の FOLFOX サイクルを受ける必要があります。
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実験的：オンペナクリド (RGX-202-01) と FOLFOX 用量拡張の併用
オンペナクリッド (RGX-202-01) は、28 日サイクルごとに 1 日目から 28 日目まで、1 日 2 回または 3 回経口投与されます。 用量計画は、患者が登録されているコホートによって異なります。 このプロトコールに使用されるFOLFOXレジメンは、オキサリプラチン85 mg/m2 IVとロイコボリン400 mg/m2 IV（レボ-ロイコボリン200 mg/m2 IVによる代替が許可されます）（施設の方針に基づく期間）と、その後の投与で構成されます。 400 mg/m2 の 5-FU ボーラス投与（2 ～ 5 分間）、その後 2400 mg/m2 の用量で 46 ～ 48 時間かけて 5-FU 持続注入（1200 mg/m2/日）を数日に投与各 28 日サイクルの 1 と 15。 標準治療ガイドラインに従って許容される場合、少なくとも 8 回の FOLFOX サイクルを受ける必要があります。 |
ベバシズマブは血管内皮増殖因子阻害剤です。
RGX-202-01 (オムペナクリッド) は、クレアチン トランスポーター SLC6a8 の小分子阻害剤です。
他の名前：
このプロトコールに使用されるFOLFOXレジメンは、オキサリプラチン85 mg/m2 IVとロイコボリン400 mg/m2 IV（レボ-ロイコボリン200 mg/m2 IVによる代替が許可されます）（施設の方針に基づく期間）と、その後の投与で構成されます。 400 mg/m2 の 5-FU ボーラス投与（2 ～ 5 分間）、その後 2400 mg/m2 の用量で 46 ～ 48 時間かけて 5-FU 持続注入（1200 mg/m2/日）を数日に投与各 28 日サイクルの 1 と 15。
標準治療ガイドラインに従って許容される場合は、少なくとも 8 回の FOLFOX サイクルを受ける必要があります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RGX-202-01 最大耐量
時間枠：6ヶ月
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単剤としての RGX-202-01 の最大耐量 (MTD)、または複数の用量制限毒性 (DLT) が観察されない最大試験用量、および個別に FOLFIRI +/- ベバシズマブと組み合わせた場合。
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6ヶ月
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RGX-202-01 全体の回答率
時間枠：24ヶ月
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FOLFIRI とベバシズマブを併用した RGX-202-01 治療に関連する全奏効率（ORR）。
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24ヶ月
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RGX-202-01 治療に伴う有害事象
時間枠：24ヶ月
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単剤としてのRGX-202-01治療、およびFOLFIRI +/-ベバシズマブとの併用に関連するCTCAE v5によって決定される重症度の治療に起因する有害事象（TEAE）の参加者の数。
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24ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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RGX-202-01 最大血漿濃度
時間枠：24ヶ月
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薬物動態: RGX-202-01 の最大血漿濃度 (Cmax)。
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24ヶ月
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RGX-202-01 曲線下面積
時間枠：24ヶ月
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薬物動態: RGX-202-01 の曲線下面積 (AUC)。
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24ヶ月
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディチェア：Robert Wasserman, MD、CMO
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- RGX-202-001
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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