RGX-202-01 联合治疗二线 RAS 突变晚期结直肠癌的研究
肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂 RGX-202-01 作为单一药物和联合治疗晚期胃肠道恶性肿瘤患者的 1 期研究
RGX-202-001 是 RGX-202-01 作为单一药物并与 FOLFIRI +/- 贝伐珠单抗联合使用的第 1 期、首次人体剂量递增和扩展研究。 RGX-202-01 是肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂，SLC6a8 是一种驱动胃肠道癌症进展的新型代谢靶点。
在剂量递增阶段，多剂量口服 RGX-202-01 联合或不联合 FOLFIRI +/- 贝伐珠单抗（单药或联合治疗）将在晚期胃肠道肿瘤（即局部晚期和不可切除或转移性肿瘤）患者中进行评估) 在可用的标准全身疗法中患有 PD 或没有具有相关临床影响的标准全身疗法的人。
在扩展阶段：结直肠癌（CRC）RAS突变体患者将以最佳剂量进行治疗。
研究概览
地位
干预/治疗
详细说明
扩展阶段：Ompenaclid 联合 FOLFIRI 和 Bevacizumab
符合条件的患者必须在仅接受一种被视为晚期/转移性结直肠癌护理标准的既往治疗方案后患有PD，该治疗方案必须是含有奥沙利铂的治疗方案。 然而，如果患者患有错配修复缺陷 (dMMR)/微卫星不稳定性高 (MSI-H) CRC，则他们之前还必须接受过派姆单抗或美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 PD-1/PD- 治疗。 L1抑制剂。 在完成辅助奥沙利铂和 5-FU 治疗后 12 个月内出现复发性转移性 CRC 的患者也符合资格，只要他们在晚期/转移性环境中没有接受额外的一线治疗方案即可。
所有患者将接受奥培那利，剂量为 2400 mg 或 3000 mg，每日两次口服，每日连续服用。 FOLFIRI 剂量和时间表为伊立替康 180 mg/m2 IV，持续 90 分钟，同时亚叶酸 400 mg/m2 IV，持续 2 小时，随后在第 1 天和第 15 天，持续 46 小时内静脉输注 5-FU 2400 mg/m2 28 天周期，每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天贝伐单抗剂量为 5 mg/kg。
扩展阶段的目标是进一步表征联合治疗的有效性、安全性和耐受性，以及奥培那利与 FOLFIRI 和贝伐单抗联合使用时，两种不同剂量水平的奥培那利的 PK 和药效学。 在扩展阶段，奥培那利与 FOLFIRI 和贝伐珠单抗联用的剂量将为 2400 或 3000 mg PO BID。 3000 mg BID 剂量代表在剂量递增阶段与 FOLFIRI 和贝伐珠单抗联合评估的奥培那利的最后剂量，不被认为是 MTD。 大约 52 名患者将接受欧培那利联合 FOLFIRI 和贝伐珠单抗治疗，所有患者均患有/将患有 CRC。
剂量递增和扩展阶段：欧培那利与 FOLFOX 和贝伐珠单抗联用
根据本研究已完成的单药和联合治疗剂量递增部分的经验，其中未达到 MTD 并且未观察到 DLT，奥培那利与 FOLFOX 和贝伐单抗联合的剂量递增将评估奥培那利的 3 个递增剂量（1800 mg） [队列1]、2400mg[队列2]和3000mg[队列3]在28天周期的第1-28天每日两次(PO)给药，与FOLFOX和贝伐单抗给药联合。
剂量递增将遵循标准 3+3 设计。 每个队列中登记的所有患者的所有安全数据将由安全审查委员会 (SRC) 进行审查，以确认经历过的任何 DLT，并就下一个队列的登记做出决定。 患者必须在 28 天 DLT 评估期内接受至少 70% 的计划总剂量和 FOLFOX 和贝伐珠单抗疗程，并在此期间结束时进行随访，才有资格进行 DLT 评估。 如果 DLT 需要将额外患者纳入队列，则 SRC 将在这些额外患者完成 DLT 评估期后审查该队列的所有安全数据。
扩展阶段的目标是进一步表征联合治疗的安全性和耐受性，以及奥培那利与 FOLFOX 和贝伐单抗在两种不同剂量水平的奥培那利联合使用时的 PK 和药效学：MTD/最大测试剂量，如在剂量递增阶段，以及低于 MTD/最大测试剂量的一个剂量水平。
总共约 30 名患者将接受奥培那利与 FOLFOX 加贝伐单抗联合治疗，以表征联合治疗的安全性和耐受性，以及奥培那利与 FOLFOX 加贝伐单抗联合时的 PK 和药效学。 这一总数包括在扩展阶段接受两种欧培那昔剂量水平治疗的大约 10 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Prescott Valley、Arizona、美国、86314
- Arizona Oncology Associates, PC - HAL
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Tucson、Arizona、美国、85704
- Arizona Oncology Associates, PC - HOP E
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California
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Los Angeles、California、美国、90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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San Diego、California、美国、92123
- Sharp Healthcare
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Santa Barbara、California、美国、93105
- Sansum Clinic
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Santa Monica、California、美国、90404
- UCLA Department of Medicine
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Delaware
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Newark、Delaware、美国、19713
- Medical Oncology Hematology Consultants, PA
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、美国、68130
- Oncology Hematology West P.C. dba Nebraska Cancer Specialists
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、美国、03756
- Dartmouth
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- University of North Carolina Chapel Hill
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97227
- Northwest Cancer Specialists, P.C.
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson
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South Carolina
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Greenville、South Carolina、美国、29605
- Prisma Health Cancer Institute
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Tennessee Oncology
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Texas
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McAllen、Texas、美国、78503
- Texas Oncology, P.A
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Tyler、Texas、美国、75702
- Texas Oncology, P.A
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须有 RAS 结直肠腺癌或低分化组织学的组织学或细胞学证据，并且必须患有对现有标准全身治疗有抵抗力或复发的疾病，或者没有标准全身治疗或合理治疗可能导致临床获益或患者拒绝此类治疗。
- 患者必须患有晚期疾病，定义为转移性或局部晚期且不可切除的癌症（并且认为额外的放射治疗或其他局部治疗不可行）。
- 病理学证实的腺癌或低分化局部晚期/转移性结直肠癌
- 根据研究者评估的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版至少有 1 个可测量的病变
- 成人≥18岁
- Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 (ECOG PS) 0 至 1
- 足够的心脏功能，由左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45% 定义
- 足够的器官功能
- 凝血酶原时间≤1.5 x ULN或国际标准化比值≤1.5以内；并且部分凝血活酶时间或活化的部分凝血活酶时间≤1.5 x ULN。 如果治疗剂量稳定且 INR <3.5，则可以纳入服用华法林的患者
RGX-202-01 加上 FOLFIRI 和贝伐珠单抗扩展阶段的纳入标准：
仅对于扩展阶段，患者的肿瘤必须经实验室确认为 RAS 突变体。
- 必须仅接受过一项针对局部晚期/转移性结直肠癌 (CRC) 的含奥沙利铂的护理标准方案
- 如果患者患有 dMMR/MSI-H 结直肠癌，则必须事先接受过 pembrolizumab 或 FDA 批准的 PD-1/L1 抑制剂治疗
- 可能已经接受过贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗或 FDA 批准的生物类似药的先前治疗。
排除标准：
- 先前抗癌治疗未解决的 > 2 级毒性；排除 2 级化疗相关神经病变、脱发；并排除 2-3 级无症状实验室异常，如果研究者认为其临床意义不大，或者可以通过可用的药物疗法进行管理
- 患有小细胞、神经内分泌或鳞状组织学的恶性肿瘤
- 无法满足入组前充分治疗洗脱期的要求
- 有可能混淆研究终点评估的其他恶性肿瘤。 不排除患有非黑色素瘤皮肤癌、原位癌（包括移行细胞癌、宫颈上皮内瘤变和原位黑色素瘤）、无进展性疾病证据的器官局限性前列腺癌的参与者
- 患有临床上显着的心血管疾病（纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、心肌梗死病史、未控制的心绞痛、入组前 6 个月内的不稳定型心绞痛或中风、未控制的高血压或药物无法控制的临床上显着的心律失常
- 有临床活动性脑或软脑膜转移
- 有不受控制的并发疾病，包括但不限于不受控制的感染、弥散性血管内凝血或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况
- 怀孕或哺乳
- 有任何来源的持续性慢性肝病
- 有肌肉萎缩症或正在进行的肌肉病变的证据
- 有氧气支持要求
- 已将 QT 间期 (QTc) 延长校正为 >470 毫秒（女性）或 >450 毫秒（男性）
- 有身体异常或身体状况限制吞咽多颗药片或有不坚持口服治疗的历史
- 有吸收不良的情况，例如短肠综合征、胃肠道功能受损或可能显着改变吸收的胃肠道疾病，或很可能即将发生肠梗阻，例如狭窄
- 有临床意义的腹水（即 需要在前 28 天内进行穿刺术或使用止痛药治疗）
- 研究者认为患者的医疗状况使患者处于不可接受的高毒性风险中
RGX-202-01 加上 FOLFIRI 和贝伐珠单抗剂量递增和扩展阶段的排除标准：
- 在治疗开始前 4 周内已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症或正在接受 DPD 抑制剂治疗，包括索利夫定或其化学相关类似物如溴夫定
- 已知 UGT1A1*28、UGT1A1*6、UGT1A9*1 或 ABCG2 等位基因是纯合子或杂合子
- 需要用强 CYP3A4 抑制剂或强 UGT1A1 抑制剂治疗
- 以前接受过 FOLFIRI 或其他含伊立替康的方案治疗
- 蛋白尿 ≥ 2gm/24 和/或肾病综合征。 蛋白尿 2+ 或更高尿液试纸读数的患者应接受进一步评估，例如 24 小时尿液收集
- 急性或亚急性肠梗阻史——除非此类事件仅在诊断前后发生——或慢性炎症性肠病或慢性腹泻
- 严重、不愈合的伤口、溃疡或骨折史
- 在 FOLFIRI 治疗前 6 个月内有动脉血栓栓塞或严重出血的病史，肿瘤切除手术前的肿瘤出血除外
- 有出血素质或血栓形成倾向的病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单药欧培那昔 (RGX-202-01) 剂量递增
Ompenaclid (RGX-202-01) 在每个 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次或三次。
剂量方案取决于患者入组的队列。
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RGX-202-01 (ompenaclid) 是肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂。
其他名称：
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实验性的：Ompenaclid (RGX-202-01) 与 FOLFIRI 剂量递增组合
Ompenaclid (RGX-202-01) 在每个 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次或三次。 剂量方案取决于患者入组的队列。 FOLFIRI 的给药方式如下：伊立替康 180 mg/m2 在 90 分钟内静脉注射，同时亚叶酸（亚叶酸）400 mg/m2 在 2 小时内静脉注射，然后静脉推注 5-FU 400 mg/m2，然后 5-FU 2400 mg/ m2 静脉输注超过 46 小时，每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天。 |
FOLFIRI 是一种化疗方案，由伊立替康、亚叶酸和 5-氟尿嘧啶组成。
伊立替康是一种拓扑异构酶抑制剂，可防止 DNA 展开和复制。
RGX-202-01 (ompenaclid) 是肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂。
其他名称：
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实验性的：扩展：二线结直肠癌 (CRC) KRAS (+)
第二行 CRC RAS (+) Ompenaclid (RGX-202-01) 在每个 28 天周期的第 1-28 天口服两次。 FOLFIRI 的给药方式如下：伊立替康 180 mg/m2 在 90 分钟内静脉注射，同时亚叶酸（亚叶酸）400 mg/m2 在 2 小时内静脉注射，然后静脉推注 5-FU 400 mg/m2，然后 5-FU 2400 mg/ m2 静脉输注超过 46 小时，每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天。 贝伐珠单抗的给药方式如下：每个 28 天周期的第 1 天和第 15 天服用 5 mg/kg。 |
FOLFIRI 是一种化疗方案，由伊立替康、亚叶酸和 5-氟尿嘧啶组成。
伊立替康是一种拓扑异构酶抑制剂，可防止 DNA 展开和复制。
贝伐单抗是一种血管内皮生长因子抑制剂。
RGX-202-01 (ompenaclid) 是肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂。
其他名称：
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实验性的：Ompenaclid (RGX-202-01) 与 FOLFOX 剂量递增组合
RGX-201-01 在每个 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次或三次。 剂量方案取决于患者入组的队列。 用于该方案的 FOLFOX 方案包括给予 85 mg/m2 IV 奥沙利铂和 400 mg/m2 IV 亚叶酸（允许用 200 mg/m2 IV 左亚叶酸替代）（持续时间根据机构政策），然后是5-FU 推注 400 mg/m2（超过 2-5 分钟），然后在 46-48 小时内以 2400 mg/m2 的剂量连续输注 5-FU（1200 mg/m2/天），按天给予每个 28 天周期的 1 和 15。 如果根据护理指南标准可以耐受，则应至少接受 8 个 FOLFOX 周期。 |
贝伐单抗是一种血管内皮生长因子抑制剂。
RGX-202-01 (ompenaclid) 是肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂。
其他名称：
用于该方案的 FOLFOX 方案包括给予 85 mg/m2 IV 奥沙利铂和 400 mg/m2 IV 亚叶酸（允许用 200 mg/m2 IV 左亚叶酸替代）（持续时间根据机构政策），然后是5-FU 推注 400 mg/m2（超过 2-5 分钟），然后在 46-48 小时内以 2400 mg/m2 的剂量连续输注 5-FU（1200 mg/m2/天），按天给予每个 28 天周期的 1 和 15。
如果根据护理指南标准可以耐受，则应至少接受 8 个 FOLFOX 周期
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实验性的：Ompenaclid (RGX-202-01) 与 FOLFOX 剂量扩展组合
Ompenaclid (RGX-202-01) 在每个 28 天周期的第 1-28 天每天口服两次或三次。 剂量方案取决于患者入组的队列。 用于该方案的 FOLFOX 方案包括给予 85 mg/m2 IV 奥沙利铂和 400 mg/m2 IV 亚叶酸（允许用 200 mg/m2 IV 左亚叶酸替代）（持续时间根据机构政策），然后是5-FU 推注 400 mg/m2（超过 2-5 分钟），然后在 46-48 小时内以 2400 mg/m2 的剂量连续输注 5-FU（1200 mg/m2/天），按天给予每个 28 天周期的 1 和 15。 如果按照护理指南标准可以耐受，则应至少接受 8 个 FOLFOX 周期。 |
贝伐单抗是一种血管内皮生长因子抑制剂。
RGX-202-01 (ompenaclid) 是肌酸转运蛋白 SLC6a8 的小分子抑制剂。
其他名称：
用于该方案的 FOLFOX 方案包括给予 85 mg/m2 IV 奥沙利铂和 400 mg/m2 IV 亚叶酸（允许用 200 mg/m2 IV 左亚叶酸替代）（持续时间根据机构政策），然后是5-FU 推注 400 mg/m2（超过 2-5 分钟），然后在 46-48 小时内以 2400 mg/m2 的剂量连续输注 5-FU（1200 mg/m2/天），按天给予每个 28 天周期的 1 和 15。
如果根据护理指南标准可以耐受，则应至少接受 8 个 FOLFOX 周期
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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RGX-202-01 最大耐受剂量
大体时间：6个月
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最大耐受剂量 (MTD)，或未观察到多重剂量限制毒性 (DLT) 的最大测试剂量，RGX-202-01 作为单一药物，单独与 FOLFIRI +/- 贝伐珠单抗联合使用。
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6个月
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RGX-202-01 总体反应率
大体时间：24个月
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与 RGX-202-01 联合 FOLFIRI 加贝伐珠单抗治疗相关的总体缓解率 (ORR)。
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24个月
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RGX-202-01 治疗中出现的不良事件
大体时间：24个月
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严重程度由 CTCAE v5 确定的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的参与者人数与 RGX-202-01 治疗作为单一药物以及单独与 FOLFIRI +/- 贝伐珠单抗联合治疗相关。
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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RGX-202-01最大血药浓度
大体时间：24个月
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药代动力学：RGX-202-01 的最大血浆浓度 (Cmax)。
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24个月
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RGX-202-01 曲线下面积
大体时间：24个月
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药代动力学：RGX-202-01 的曲线下面积 (AUC)。
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Robert Wasserman, MD、CMO
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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