Um estudo de RGX-202-01 como terapia combinada em câncer colorretal avançado mutante RAS de 2ª linha
Um estudo de fase 1 do RGX-202-01, um inibidor de pequena molécula do transportador de creatina SLC6a8, como agente único e como terapia combinada em pacientes com neoplasias gastrointestinais avançadas com coortes de expansão selecionadas
RGX-202-001 é um estudo de Fase 1, primeiro em humanos, escalonamento de dose e expansão de RGX-202-01 como agente único e em combinação com FOLFIRI +/- bevacizumabe. O RGX-202-01 é um inibidor de molécula pequena do transportador de creatina SLC6a8, um novo alvo metabólico que impulsiona a progressão do câncer gastrointestinal.
Durante o estágio de escalonamento de dose, doses múltiplas de RGX-202-01 administrado oralmente com ou sem FOLFIRI +/- bevacizumabe (agente único ou terapia combinada) serão avaliadas em pacientes com tumores gastrointestinais avançados (ou seja, localmente avançado e irressecável, ou metastático ) que tiveram DP em terapias sistêmicas padrão disponíveis ou para os quais não existem terapias sistêmicas padrão de impacto clínico relevante.
Na fase de expansão: Pacientes com câncer colorretal (CRC) RAS Mutant serão tratados na dose ideal.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estágio de expansão: Ompenaclida em combinação com FOLFIRI e Bevacizumabe
Os pacientes elegíveis devem ter tido DP após receberem apenas um regime anterior considerado padrão de tratamento para CCR no cenário avançado/metastático, que deve ter sido um regime contendo oxaliplatina. No entanto, se o paciente tiver CRC com deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR)/alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), ele também deve ter recebido tratamento prévio com pembrolizumabe ou PD-1/PD- aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Inibidor L1. Pacientes que desenvolveram CCR metastático recorrente dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante à base de oxaliplatina e 5-FU também são elegíveis, desde que não tenham recebido um regime adicional de primeira linha no cenário avançado/metastático.
Todos os pacientes receberão ompenaclida na dose de 2.400 mg ou 3.000 mg administrada PO BID em um esquema diário contínuo. A dose e o esquema de FOLFIRI serão irinotecano 180 mg/m2 IV durante 90 minutos simultaneamente com leucovorina 400 mg/m2 IV durante 2 horas, seguido por infusão IV de 5-FU 2.400 mg/m2 durante 46 horas, nos dias 1 e 15 de cada Ciclo de 28 dias, e a dose de bevacizumabe será de 5 mg/kg nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
O objetivo da fase de expansão será fornecer uma caracterização adicional da eficácia, segurança e tolerabilidade da terapia combinada, e da farmacocinética e farmacodinâmica do ompenaclida quando combinado com FOLFIRI e bevacizumab, em dois níveis de dose diferentes de ompenaclida. A dose de ompenaclida em combinação com FOLFIRI e bevacizumabe na fase de expansão será de 2.400 ou 3.000 mg PO BID. A dose de 3.000 mg BID representa a última dose de ompenaclida que foi avaliada em combinação com FOLFIRI e bevacizumab na fase de escalonamento de dose e que não foi considerada como DMT. Aproximadamente 52 pacientes serão tratados com ompenaclida em combinação com FOLFIRI e bevacizumabe, todos os quais tiveram/terão CCR.
Estágios de escalonamento e expansão de dose: Ompenaclida em combinação com FOLFOX e Bevacizumabe
Com base na experiência das partes concluídas de escalonamento de dose de agente único e terapia combinada deste estudo, onde um MTD não foi alcançado e nenhum DLT foi observado, o escalonamento de dose de ompenaclida em combinação com FOLFOX e bevacizumabe avaliará 3 doses crescentes de ompenaclida (1800 mg [Coorte 1], 2.400 mg [Coorte 2] e 3.000 mg [Coorte 3] administrados BID PO) nos dias 1-28 de um ciclo de 28 dias, em combinação com dosagem de FOLFOX e bevacizumabe.
O escalonamento da dose seguirá um design padrão 3+3. Todos os dados de segurança de todos os pacientes inscritos em cada coorte serão revisados por um Comitê de Revisão de Segurança (SRC) para confirmar quaisquer DLTs experimentados e para tomar uma decisão quanto à inscrição na próxima coorte. Um paciente deve ter recebido pelo menos 70% do total de doses planejadas de ompenaclide e ambos os cursos de FOLFOX e bevacizumabe planejados durante o período de avaliação DLT de 28 dias com acompanhamento até o final deste período para ser elegível para avaliação DLT. Se um DLT exigir a inscrição de pacientes adicionais em uma coorte, todos os dados de segurança dessa coorte serão revisados pelo SRC após esses pacientes adicionais terem completado o período de avaliação do DLT.
O objetivo do estágio de expansão será fornecer caracterização adicional da segurança e tolerabilidade da terapia combinada, e da farmacocinética e farmacodinâmica do ompenaclida quando combinado com FOLFOX e bevacizumabe em dois níveis de dose diferentes de ompenaclida: o MTD/dose máxima testada conforme determinado no estágio de escalonamento de dose e um nível de dose abaixo do MTD/dose máxima testada.
Um total de aproximadamente 30 pacientes serão tratados com ompenaclida em combinação com FOLFOX mais bevacizumabe para fornecer caracterização da segurança e tolerabilidade da terapia combinada, e farmacocinética e farmacodinâmica de ompenaclida quando combinado com FOLFOX mais bevacizumabe. Este total inclui aproximadamente 10 pacientes tratados com cada um dos dois níveis de dose de ompenaclide durante a fase de expansão.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Prescott Valley, Arizona, Estados Unidos, 86314
- Arizona Oncology Associates, PC - HAL
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Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85704
- Arizona Oncology Associates, PC - HOP E
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Sharp Healthcare
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Santa Barbara, California, Estados Unidos, 93105
- Sansum Clinic
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90404
- UCLA Department of Medicine
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Delaware
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Newark, Delaware, Estados Unidos, 19713
- Medical Oncology Hematology Consultants, PA
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68130
- Oncology Hematology West P.C. dba Nebraska Cancer Specialists
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New Hampshire
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Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03756
- Dartmouth
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- University of North Carolina Chapel Hill
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97227
- Northwest Cancer Specialists, P.C.
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson
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South Carolina
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Greenville, South Carolina, Estados Unidos, 29605
- Prisma Health Cancer Institute
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- Tennessee Oncology
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Texas
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McAllen, Texas, Estados Unidos, 78503
- Texas Oncology, P.A
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Tyler, Texas, Estados Unidos, 75702
- Texas Oncology, P.A
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente deve ter evidência histológica ou citológica de um câncer colorretal RAS de adenocarcinoma ou histologia pouco diferenciada e deve ter doença resistente ou reincidente após a terapia sistêmica padrão disponível ou para a qual não há terapia sistêmica padrão ou terapia razoável que possa resultar em benefício clínico ou se tal terapia foi recusada pelo paciente.
- O paciente deve ter doença avançada, definida como câncer metastático ou localmente avançado e irressecável (e para o qual radioterapia adicional ou outras terapias loco-regionais não são consideradas viáveis).
- Adenocarcinoma documentado patologicamente ou câncer colorretal localmente avançado/metastático pouco diferenciado
- Ter pelo menos 1 lesão mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 conforme avaliado pelo Investigador
- Adultos ≥18 anos
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 a 1
- Função cardíaca adequada, conforme definida pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥45%
- Função adequada do órgão
- Tempo de protrombina ≤1,5 x LSN ou razão normalizada internacional dentro de ≤1,5; e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 x LSN. Pacientes em uso de varfarina podem ser incluídos se estiverem em dose estável com INR terapêutico <3,5
Critérios de inclusão para RGX-202-01 mais FOLFIRI e estágios de expansão de bevacizumabe:
Apenas para o estágio de expansão, os pacientes devem ter um tumor confirmado laboratorialmente como mutante RAS.
- Deve ter recebido apenas um tratamento padrão anterior contendo oxaliplatina para câncer colorretal (CRC) localmente avançado/metastático
- Também deve ter recebido tratamento anterior com pembrolizumabe ou um inibidor PD-1/L1 aprovado pela FDA, se o paciente tiver câncer colorretal dMMR/MSI-H
- Pode ter recebido tratamento anterior com bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe ou um biossimilar aprovado pela FDA.
Critério de exclusão:
- Toxicidades não resolvidas de Grau > 2 de terapia anticancerígena anterior; excluindo neuropatia relacionada à quimioterapia de Grau 2, alopecia; e excluindo anormalidades laboratoriais assintomáticas de grau 2-3 se consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador, ou podem ser tratadas com terapias médicas disponíveis
- Tem malignidade de células pequenas, neuroendócrina ou histologia escamosa
- Incapaz de cumprir o requisito de um período adequado de eliminação do tratamento antes da inscrição
- Tem malignidade adicional que pode confundir a avaliação dos desfechos do estudo. Participantes com câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ (incluindo carcinoma de células transicionais, neoplasia intraepitelial cervical e melanoma in situ), câncer de próstata confinado a órgão sem evidência de doença progressiva não são excluídos
- Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, história de infarto do miocárdio, angina não controlada, angina instável ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da inscrição, hipertensão não controlada ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos
- Tem cérebro clinicamente ativo ou metástases leptomeníngeas
- Tem doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção descontrolada, coagulação intravascular disseminada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
- Grávida ou amamentando
- Tem uma hepatopatia crônica em curso de qualquer origem
- Tem uma evidência de distrofias musculares ou patologia muscular em curso
- Tem requisitos de suporte de oxigênio
- Corrigiu o prolongamento do intervalo QT (QTc) para >470 ms (mulheres) ou >450 ms (homens)
- Tem uma anormalidade física ou condição médica que limita a ingestão de vários comprimidos ou tem um histórico de não adesão a terapias orais
- Tem uma condição de má absorção, como síndrome do intestino curto, função gastrointestinal prejudicada ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção ou alta probabilidade de obstrução intestinal iminente, como estenoses
- Tem ascite clinicamente significativa (i.e. necessitando de paracentese nos últimos 28 dias ou tratamento com analgésicos)
- Tem uma condição médica que, na opinião do Investigador, coloca o paciente em um risco inaceitavelmente alto de toxicidades
Critérios de exclusão para RGX-202-01 mais FOLFIRI e estágios de escalonamento e expansão da dose de bevacizumabe:
- Tem deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD) ou está em tratamento com inibidores de DPD, incluindo sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados, como brivudina, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
- Tem homozigoto ou heterozigoto conhecido para o alelo UGT1A1*28, UGT1A1*6, UGT1A9*1 ou ABCG2
- Necessitam de tratamento com inibidores fortes de CYP3A4 ou inibidores fortes de UGT1A1
- Anteriormente tratado com FOLFIRI ou outros esquemas contendo irinotecano
- Tem proteinúria ≥ 2gm/24 e/ou síndrome nefrótica. Pacientes com proteinúria 2+ ou superior na leitura da vareta de urina devem ser submetidos a uma avaliação mais aprofundada, por exemplo, uma coleta de urina de 24 horas
- História de oclusão intestinal aguda ou subaguda - exceto se tal evento ocorreu apenas na época do diagnóstico - ou doença intestinal inflamatória crônica ou diarreia crônica
- História de feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas
- História de tromboembolismo arterial ou hemorragia grave nos 6 meses anteriores ao tratamento com FOLFIRI, com exceção de sangramento tumoral antes da cirurgia de ressecção do tumor
- História de diátese hemorrágica ou tendência à trombose
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Escalonamento de dose de agente único Ompenaclid (RGX-202-01)
Ompenaclida (RGX-202-01) é administrado por via oral duas ou três vezes ao dia nos dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias.
O regime de dose depende da coorte em que o paciente está inscrito.
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RGX-202-01 (ompenaclid) é um inibidor de molécula pequena do transportador de creatina, SLC6a8.
Outros nomes:
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Experimental: Ompenaclida (RGX-202-01) em combinação com escalonamento de dose FOLFIRI
Ompenaclida (RGX-202-01) é administrado por via oral duas ou três vezes ao dia nos dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. O regime de dose depende da coorte em que o paciente está inscrito. FOLFIRI é administrado da seguinte forma: irinotecano 180 mg/m2 por via intravenosa durante 90 minutos simultaneamente com ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 por via intravenosa durante 2 horas, seguido por 5-FU 400 mg/m2 em bolus intravenoso e depois 5-FU 2.400 mg/m2 infusão intravenosa de m2 durante 46 horas, nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias. |
FOLFIRI é um regime quimioterápico que consiste em irinotecano, leucovorina e 5-fluorouracil.
O irinotecano é um inibidor da topoisomerase, que impede o desenrolamento e a duplicação do DNA.
RGX-202-01 (ompenaclid) é um inibidor de molécula pequena do transportador de creatina, SLC6a8.
Outros nomes:
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Experimental: Expansão: Câncer Colorretal de 2ª Linha (CRC) KRAS (+)
2ª Linha CRC RAS (+) Ompenaclide (RGX-202-01) é administrado por via oral duas vezes nos dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. FOLFIRI é administrado da seguinte forma: irinotecano 180 mg/m2 por via intravenosa durante 90 minutos simultaneamente com ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 por via intravenosa durante 2 horas, seguido por 5-FU 400 mg/m2 em bolus intravenoso e depois 5-FU 2.400 mg/m2 infusão intravenosa de m2 durante 46 horas, nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Bevacizumabe é administrado da seguinte forma: 5 mg/kg nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias. |
FOLFIRI é um regime quimioterápico que consiste em irinotecano, leucovorina e 5-fluorouracil.
O irinotecano é um inibidor da topoisomerase, que impede o desenrolamento e a duplicação do DNA.
Bevacizumabe é um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular.
RGX-202-01 (ompenaclid) é um inibidor de molécula pequena do transportador de creatina, SLC6a8.
Outros nomes:
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Experimental: Ompenaclida (RGX-202-01) em combinação com escalonamento de dose FOLFOX
RGX-201-01 é administrado por via oral duas ou três vezes ao dia nos dias 1 a 28 de cada ciclo de 28 dias. O regime de dose depende da coorte em que o paciente está inscrito. O regime FOLFOX usado para este protocolo consiste em oxaliplatina administrada a 85 mg/m2 IV juntamente com leucovorina a 400 mg/m2 IV (é permitida a substituição por levo-leucovorina 200 mg/m2 IV) (duração de acordo com a política institucional), seguido por um Bolus de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2-5 minutos) e, em seguida, 5-FU por infusão contínua administrado na dose de 2.400 mg/m2 durante 46-48 horas (1.200 mg/m2/dia), administrado em dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Um mínimo de 8 ciclos de FOLFOX devem ser recebidos se tolerado de acordo com as diretrizes padrão de atendimento. |
Bevacizumabe é um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular.
RGX-202-01 (ompenaclid) é um inibidor de molécula pequena do transportador de creatina, SLC6a8.
Outros nomes:
O regime FOLFOX usado para este protocolo consiste em oxaliplatina administrada a 85 mg/m2 IV juntamente com leucovorina a 400 mg/m2 IV (é permitida a substituição por levo-leucovorina 200 mg/m2 IV) (duração de acordo com a política institucional), seguido por um Bolus de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2-5 minutos) e, em seguida, 5-FU por infusão contínua administrado na dose de 2.400 mg/m2 durante 46-48 horas (1.200 mg/m2/dia), administrado em dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
Um mínimo de 8 ciclos de FOLFOX devem ser recebidos se tolerados de acordo com as diretrizes padrão de cuidados
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Experimental: Ompenaclida (RGX-202-01) em combinação com expansão de dose FOLFOX
Ompenaclida (RGX-202-01) é administrado por via oral duas ou três vezes ao dia nos dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. O regime de dose depende da coorte em que o paciente está inscrito. O regime FOLFOX usado para este protocolo consiste em oxaliplatina administrada a 85 mg/m2 IV juntamente com leucovorina a 400 mg/m2 IV (é permitida a substituição por levo-leucovorina 200 mg/m2 IV) (duração de acordo com a política institucional), seguido por um Bolus de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2-5 minutos) e, em seguida, 5-FU por infusão contínua administrado na dose de 2.400 mg/m2 durante 46-48 horas (1.200 mg/m2/dia), administrado em dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Um mínimo de 8 ciclos de FOLFOX devem ser recebidos se tolerado de acordo com as diretrizes padrão de atendimento. |
Bevacizumabe é um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular.
RGX-202-01 (ompenaclid) é um inibidor de molécula pequena do transportador de creatina, SLC6a8.
Outros nomes:
O regime FOLFOX usado para este protocolo consiste em oxaliplatina administrada a 85 mg/m2 IV juntamente com leucovorina a 400 mg/m2 IV (é permitida a substituição por levo-leucovorina 200 mg/m2 IV) (duração de acordo com a política institucional), seguido por um Bolus de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2-5 minutos) e, em seguida, 5-FU por infusão contínua administrado na dose de 2.400 mg/m2 durante 46-48 horas (1.200 mg/m2/dia), administrado em dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
Um mínimo de 8 ciclos de FOLFOX devem ser recebidos se tolerados de acordo com as diretrizes padrão de cuidados
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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RGX-202-01 dose máxima tolerada
Prazo: 6 meses
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Dose máxima tolerada (MTD), ou a dose máxima testada na qual não são observadas toxicidades limitantes de dose múltipla (DLTs), de RGX-202-01 como agente único e separadamente, em combinação com FOLFIRI +/- bevacizumabe.
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6 meses
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Taxa de resposta geral RGX-202-01
Prazo: 24 meses
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Taxa de resposta geral (ORR) associada ao tratamento com RGX-202-01 em combinação com FOLFIRI mais bevacizumabe.
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24 meses
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Eventos adversos emergentes do tratamento RGX-202-01
Prazo: 24 meses
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Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) com gravidade conforme determinado por CTCAE v5 associado ao tratamento RGX-202-01 como agente único e separadamente, em combinação com FOLFIRI +/- bevacizumabe.
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24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentração plasmática máxima de RGX-202-01
Prazo: 24 meses
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Farmacocinética: Concentração plasmática máxima (Cmax) de RGX-202-01.
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24 meses
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RGX-202-01 área sob a curva
Prazo: 24 meses
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Farmacocinética: Área sob a curva (AUC) de RGX-202-01.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Robert Wasserman, MD, CMO
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
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- Neoplasias do Estômago
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- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Bevacizumabe
Outros números de identificação do estudo
- RGX-202-001
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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