Un estudio de RGX-202-01 como terapia combinada en cáncer colorrectal avanzado mutante RAS de segunda línea
Un estudio de fase 1 de RGX-202-01, una molécula pequeña inhibidora del transportador de creatina SLC6a8, como agente único y como terapia combinada en pacientes con neoplasias malignas gastrointestinales avanzadas con cohortes de expansión seleccionadas
RGX-202-001 es un estudio de Fase 1, primero en humanos, de aumento de dosis y expansión de RGX-202-01 como agente único y en combinación con FOLFIRI +/- bevacizumab. RGX-202-01 es un inhibidor de molécula pequeña del transportador de creatina SLC6a8, un nuevo objetivo metabólico que impulsa la progresión del cáncer gastrointestinal.
Durante la etapa de aumento de dosis, se evaluarán dosis múltiples de RGX-202-01 administrado por vía oral con o sin FOLFIRI +/- bevacizumab (agente único o terapia combinada) en pacientes con tumores gastrointestinales avanzados (es decir, localmente avanzados e irresecables, o metastásicos). ) que han tenido EP con tratamientos sistémicos estándar disponibles o para los que no existen tratamientos sistémicos estándar de impacto clínico relevante.
En la etapa de expansión: Los pacientes con cáncer colorrectal (CRC) RAS Mutant serán tratados con la dosis óptima.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Etapa de expansión: ompenaclid en combinación con FOLFIRI y bevacizumab
Los pacientes elegibles deben haber tenido EP después de recibir solo un régimen previo considerado estándar de atención para el CCR en el entorno avanzado/metastásico, que debe haber sido un régimen que contenga oxaliplatino. Sin embargo, si el paciente tiene CCR con deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR)/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), también debe haber recibido tratamiento previo con pembrolizumab o un medicamento PD-1/PD-1 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). Inhibidor de L1. Los pacientes que desarrollaron CCR metastásico recurrente dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante basada en oxaliplatino y 5-FU también son elegibles siempre y cuando no hayan recibido un régimen de primera línea adicional en el entorno avanzado/metastásico.
Todos los pacientes recibirán ompenaclid en una dosis de 2400 mg o 3000 mg administrados por vía oral dos veces al día en un horario diario continuo. La dosis y el cronograma de FOLFIRI serán 180 mg/m2 de irinotecán IV durante 90 minutos simultáneamente con leucovorina 400 mg/m2 IV durante 2 horas, seguido de una infusión IV de 5-FU 2400 mg/m2 durante 46 horas, los días 1 y 15 de cada uno. Ciclo de 28 días y la dosis de bevacizumab será de 5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días.
El objetivo de la etapa de expansión será proporcionar una caracterización adicional de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la terapia combinada, y la farmacodinamia y farmacodinamia de ompenaclid cuando se combina con FOLFIRI y bevacizumab, en dos niveles de dosis diferentes de ompenaclid. La dosis de ompenaclid en combinación con FOLFIRI y bevacizumab en la etapa de expansión será de 2400 o 3000 mg VO dos veces al día. La dosis de 3000 mg dos veces al día representa la última dosis de ompenaclid que se ha evaluado en combinación con FOLFIRI y bevacizumab en la etapa de aumento de dosis y que no se consideró la MTD. Aproximadamente 52 pacientes serán tratados con ompenaclid en combinación con FOLFIRI y bevacizumab, todos los cuales tenían o tendrán CCR.
Etapas de aumento y expansión de dosis: ompenaclid en combinación con FOLFOX y bevacizumab
Según la experiencia de las partes completadas de aumento de dosis de agente único y terapia combinada de este estudio donde no se alcanzó una MTD y no se observaron DLT, el aumento de dosis de ompenaclid en combinación con FOLFOX y bevacizumab evaluará 3 dosis crecientes de ompenaclid (1800 mg [Cohorte 1], 2400 mg [Cohorte 2] y 3000 mg [Cohorte 3] administrados BID VO) en los días 1 a 28 de un ciclo de 28 días, en combinación con dosis de FOLFOX y bevacizumab.
El aumento de dosis seguirá un diseño estándar 3+3. Todos los datos de seguridad de todos los pacientes inscritos en cada cohorte serán revisados por un Comité de Revisión de Seguridad (SRC) para confirmar cualquier DLT que se haya experimentado y tomar una determinación con respecto a la inscripción en la siguiente cohorte. Un paciente debe haber recibido al menos el 70 % de sus dosis totales de ompenaclid planificadas y los ciclos de FOLFOX y bevacizumab planificados durante el período de evaluación DLT de 28 días con seguimiento hasta el final de este período para ser elegible para la evaluación DLT. Si una DLT requiere la inscripción de pacientes adicionales en una cohorte, el SRC revisará todos los datos de seguridad de esa cohorte después de que esos pacientes adicionales hayan completado el período de evaluación de DLT.
El objetivo de la etapa de expansión será proporcionar una caracterización adicional de la seguridad y tolerabilidad de la terapia combinada, y la farmacodinamia y farmacodinamia de ompenaclid cuando se combina con FOLFOX y bevacizumab en dos niveles de dosis diferentes de ompenaclid: la MTD/dosis máxima probada según lo determinado en el etapa de aumento de dosis y un nivel de dosis por debajo de la MTD/dosis máxima probada.
Un total de aproximadamente 30 pacientes serán tratados con ompenaclid en combinación con FOLFOX más bevacizumab para proporcionar una caracterización de la seguridad y tolerabilidad de la terapia combinada, y la farmacodinámica y farmacodinamia de ompenaclid cuando se combina con FOLFOX más bevacizumab. Este total incluye aproximadamente 10 pacientes tratados con cada uno de los dos niveles de dosis de ompenaclid durante la etapa de expansión.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Prescott Valley, Arizona, Estados Unidos, 86314
- Arizona Oncology Associates, PC - HAL
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Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85704
- Arizona Oncology Associates, PC - HOP E
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Sharp Healthcare
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Santa Barbara, California, Estados Unidos, 93105
- Sansum Clinic
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90404
- UCLA Department of Medicine
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Delaware
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Newark, Delaware, Estados Unidos, 19713
- Medical Oncology Hematology Consultants, PA
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68130
- Oncology Hematology West P.C. dba Nebraska Cancer Specialists
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New Hampshire
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Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03756
- Dartmouth
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- University of North Carolina Chapel Hill
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97227
- Northwest Cancer Specialists, P.C.
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson
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South Carolina
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Greenville, South Carolina, Estados Unidos, 29605
- Prisma Health Cancer Institute
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- Tennessee Oncology
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Texas
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McAllen, Texas, Estados Unidos, 78503
- Texas Oncology, P.A
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Tyler, Texas, Estados Unidos, 75702
- Texas Oncology, P.A
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente debe tener evidencia histológica o citológica de cáncer colorrectal RAS de adenocarcinoma o histología pobremente diferenciada y debe tener una enfermedad resistente o recidivante después de la terapia sistémica estándar disponible o para la cual no existe una terapia sistémica estándar o una terapia razonable que probablemente resulte en beneficio clínico o si el paciente ha rechazado dicha terapia.
- El paciente debe tener una enfermedad avanzada, definida como cáncer que es metastásico o localmente avanzado e irresecable (y para el cual la radioterapia adicional u otras terapias locorregionales no se consideran factibles).
- Adenocarcinoma documentado patológicamente o cáncer colorrectal localmente avanzado/metastásico poco diferenciado
- Tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 según lo evaluado por el Investigador
- Adultos ≥18 años
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 a 1
- Función cardíaca adecuada, definida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45 %
- Función adecuada del órgano
- tiempo de protrombina ≤1,5 x ULN o índice internacional normalizado dentro de ≤1,5; y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 x LSN. Los pacientes que reciben warfarina pueden incluirse si reciben una dosis estable con un INR terapéutico <3,5
Criterios de inclusión para RGX-202-01 más FOLFIRI y etapas de expansión de bevacizumab:
Solo para la etapa de expansión, los pacientes deben tener un tumor con mutación RAS confirmada por laboratorio.
- Debe haber recibido solo un tratamiento estándar previo que contenga oxaliplatino para el cáncer colorrectal (CRC) localmente avanzado/metastásico
- Debe haber recibido tratamiento previo con pembrolizumab o un inhibidor de PD-1/L1 aprobado por la FDA, si el paciente tiene cáncer colorrectal dMMR/MSI-H
- Puede haber recibido tratamiento previo con bevacizumab, cetuximab o panitumumab, o un biosimilar aprobado por la FDA.
Criterio de exclusión:
- Toxicidades no resueltas de grado > 2 de terapia anticancerígena previa; excluyendo la neuropatía relacionada con la quimioterapia de Grado 2, alopecia; y excluyendo anomalías de laboratorio asintomáticas de grado 2-3 si el investigador las considera clínicamente insignificantes, o si se pueden controlar con las terapias médicas disponibles
- Tiene malignidad de células pequeñas, neuroendocrino o histología escamosa
- Incapaz de cumplir con el requisito de un período de lavado de tratamiento adecuado antes de la inscripción
- Tiene una neoplasia maligna adicional que puede confundir la evaluación de los criterios de valoración del estudio. No se excluyen los participantes con cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (que incluye carcinoma de células de transición, neoplasia intraepitelial cervical y melanoma in situ), cáncer de próstata limitado al órgano sin evidencia de enfermedad progresiva
- Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, antecedentes de infarto de miocardio, angina no controlada, angina inestable o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción, hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicamentos)
- Tiene metástasis cerebrales o leptomeníngeas clínicamente activas
- Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección no controlada, coagulación intravascular diseminada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
- embarazada o amamantando
- Tiene una hepatopatía crónica en curso de cualquier origen.
- Tiene evidencia de distrofias musculares o patología muscular en curso.
- Tiene requisitos de soporte de oxígeno.
- Ha corregido la prolongación del intervalo QT (QTc) a >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres)
- Tiene una anomalía física o una afección médica que le impide tragar varias píldoras o tiene antecedentes de incumplimiento de las terapias orales
- Tiene una afección de malabsorción, como el síndrome del intestino corto, función GI alterada o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción, o una alta probabilidad de obstrucción intestinal inminente, como estenosis.
- Tiene ascitis clínicamente significativa (es decir, requiere paracentesis dentro de los 28 días anteriores o tratamiento con analgésicos)
- Tiene una condición médica que, en opinión del investigador, coloca al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.
Criterios de exclusión para las etapas de aumento y expansión de la dosis de RGX-202-01 más FOLFIRI y bevacizumab:
- Tiene una deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o está en tratamiento con inhibidores de la DPD, incluida la sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
- Tiene homocigotos o heterocigotos conocidos para el alelo UGT1A1*28, UGT1A1*6, UGT1A9*1 o ABCG2
- Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de UGT1A1
- Tratado previamente con FOLFIRI u otros regímenes que contienen irinotecán
- Tiene proteinuria ≥ 2g/24 y/o síndrome nefrótico. Los pacientes con una proteinuria de 2+ o más en la tira reactiva de orina deben someterse a una evaluación adicional, por ejemplo, una recolección de orina de 24 horas.
- Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda, excepto si tal evento ocurrió solo en el momento del diagnóstico, o enfermedad intestinal inflamatoria crónica o diarrea crónica.
- Antecedentes de heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas
- Antecedentes de tromboembolia arterial o hemorragia grave en los 6 meses anteriores al tratamiento con FOLFIRI, con la excepción de hemorragia tumoral antes de la cirugía de resección tumoral
- Antecedentes de diátesis hemorrágica o tendencia a la trombosis
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Aumento de dosis de Ompenaclid (RGX-202-01) como agente único
Ompenaclid (RGX-202-01) se administra por vía oral dos o tres veces al día los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días.
El régimen de dosis depende de la cohorte en la que está inscrito el paciente.
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RGX-202-01 (ompenaclid) es una molécula pequeña inhibidora del transportador de creatina, SLC6a8.
Otros nombres:
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Experimental: Ompenaclid (RGX-202-01) en combinación con aumento de dosis de FOLFIRI
Ompenaclid (RGX-202-01) se administra por vía oral dos o tres veces al día los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. El régimen de dosis depende de la cohorte en la que está inscrito el paciente. FOLFIRI se administra de la siguiente manera: irinotecán 180 mg/m2 por vía intravenosa durante 90 minutos simultáneamente con ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 por vía intravenosa durante 2 horas, seguido de 5-FU 400 mg/m2 en bolo intravenoso y luego 5-FU 2400 mg/m2 por vía intravenosa durante 90 minutos. Infusión intravenosa de m2 durante 46 horas, los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días. |
FOLFIRI es un régimen de quimioterapia que consta de irinotecán, leucovorina y 5-fluorouracilo.
El irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa, que evita que el ADN se desenrolle y se duplique.
RGX-202-01 (ompenaclid) es una molécula pequeña inhibidora del transportador de creatina, SLC6a8.
Otros nombres:
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Experimental: Ampliación: Cáncer Colorrectal (CCR) 2da Línea KRAS (+)
2da Línea CRC RAS (+) Ompenaclid (RGX-202-01) se administra por vía oral dos veces los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. FOLFIRI se administra de la siguiente manera: irinotecán 180 mg/m2 por vía intravenosa durante 90 minutos simultáneamente con ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 por vía intravenosa durante 2 horas, seguido de 5-FU 400 mg/m2 en bolo intravenoso y luego 5-FU 2400 mg/m2 por vía intravenosa durante 90 minutos. Infusión intravenosa de m2 durante 46 horas, los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días. Bevacizumab se administra de la siguiente manera: 5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días. |
FOLFIRI es un régimen de quimioterapia que consta de irinotecán, leucovorina y 5-fluorouracilo.
El irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa, que evita que el ADN se desenrolle y se duplique.
Bevacizumab es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular.
RGX-202-01 (ompenaclid) es una molécula pequeña inhibidora del transportador de creatina, SLC6a8.
Otros nombres:
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Experimental: Ompenaclid (RGX-202-01) en combinación con FOLFOX Dosis escalada
RGX-201-01 se administra por vía oral dos o tres veces al día los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. El régimen de dosis depende de la cohorte en la que está inscrito el paciente. El régimen FOLFOX utilizado para este protocolo consiste en oxaliplatino administrado a 85 mg/m2 IV junto con leucovorina a 400 mg/m2 IV (se permite la sustitución con levo-leucovorina a 200 mg/m2 IV) (duración según política institucional), seguido de un Bolo de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2 a 5 minutos), y luego 5-FU en infusión continua administrado en una dosis de 2400 mg/m2 durante 46 a 48 horas (1200 mg/m2/día), administrado en los Días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días. Se deben recibir un mínimo de 8 ciclos de FOLFOX si se toleran según las pautas de atención estándar. |
Bevacizumab es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular.
RGX-202-01 (ompenaclid) es una molécula pequeña inhibidora del transportador de creatina, SLC6a8.
Otros nombres:
El régimen FOLFOX utilizado para este protocolo consiste en oxaliplatino administrado a 85 mg/m2 IV junto con leucovorina a 400 mg/m2 IV (se permite la sustitución con levo-leucovorina a 200 mg/m2 IV) (duración según política institucional), seguido de un Bolo de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2 a 5 minutos), y luego 5-FU en infusión continua administrado en una dosis de 2400 mg/m2 durante 46 a 48 horas (1200 mg/m2/día), administrado en los Días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días.
Se deben recibir un mínimo de 8 ciclos de FOLFOX si se toleran según las pautas de atención estándar.
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Experimental: Ompenaclid (RGX-202-01) en combinación con FOLFOX Dose Expansion
Ompenaclid (RGX-202-01) se administra por vía oral dos o tres veces al día los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. El régimen de dosis depende de la cohorte en la que está inscrito el paciente. El régimen FOLFOX utilizado para este protocolo consiste en oxaliplatino administrado a 85 mg/m2 IV junto con leucovorina a 400 mg/m2 IV (se permite la sustitución con levo-leucovorina a 200 mg/m2 IV) (duración según política institucional), seguido de un Bolo de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2 a 5 minutos), y luego 5-FU en infusión continua administrado en una dosis de 2400 mg/m2 durante 46 a 48 horas (1200 mg/m2/día), administrado en los Días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días. Se deben recibir un mínimo de 8 ciclos de FOLFOX si se toleran según las pautas de atención estándar. |
Bevacizumab es un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular.
RGX-202-01 (ompenaclid) es una molécula pequeña inhibidora del transportador de creatina, SLC6a8.
Otros nombres:
El régimen FOLFOX utilizado para este protocolo consiste en oxaliplatino administrado a 85 mg/m2 IV junto con leucovorina a 400 mg/m2 IV (se permite la sustitución con levo-leucovorina a 200 mg/m2 IV) (duración según política institucional), seguido de un Bolo de 5-FU de 400 mg/m2 (durante 2 a 5 minutos), y luego 5-FU en infusión continua administrado en una dosis de 2400 mg/m2 durante 46 a 48 horas (1200 mg/m2/día), administrado en los Días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días.
Se deben recibir un mínimo de 8 ciclos de FOLFOX si se toleran según las pautas de atención estándar.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de RGX-202-01
Periodo de tiempo: 6 meses
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Dosis máxima tolerada (MTD), o la dosis máxima probada a la que no se observan múltiples toxicidades limitantes de la dosis (DLT), de RGX-202-01 como agente único y por separado, en combinación con FOLFIRI +/- bevacizumab.
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6 meses
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Tasa de respuesta general RGX-202-01
Periodo de tiempo: 24 meses
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Tasa de respuesta general (ORR) asociada con el tratamiento con RGX-202-01 en combinación con FOLFIRI más bevacizumab.
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24 meses
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RGX-202-01 eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: 24 meses
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Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) con gravedad determinada por CTCAE v5 asociados con el tratamiento con RGX-202-01 como agente único y por separado, en combinación con FOLFIRI +/- bevacizumab.
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24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Concentración plasmática máxima de RGX-202-01
Periodo de tiempo: 24 meses
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Farmacocinética: Concentración plasmática máxima (Cmax) de RGX-202-01.
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24 meses
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RGX-202-01 área bajo la curva
Periodo de tiempo: 24 meses
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Farmacocinética: Área bajo la curva (AUC) de RGX-202-01.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Robert Wasserman, MD, CMO
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades del Estómago
- Neoplasias Intestinales
- Enfermedades Rectales
- Enfermedades del Colon
- Neoplasias
- Neoplasias de Estómago
- Neoplasias colorrectales
- Neoplasias Gastrointestinales
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Agentes antineoplásicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Bevacizumab
Otros números de identificación del estudio
- RGX-202-001
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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