En studie av RGX-202-01 som kombinationsterapi vid 2nd Line RAS Mutant Advanced Colorectal Cancer
En fas 1-studie av RGX-202-01, en liten molekylhämmare av kreatintransportören SLC6a8, som enstaka medel och som kombinationsterapi hos patienter med avancerade gastrointestinala maligniteter med utvalda expansionskohorter
RGX-202-001 är en fas 1, först i människa, dosöknings- och expansionsstudie av RGX-202-01 som enskilt medel och i kombination med FOLFIRI +/- bevacizumab. RGX-202-01 är en liten molekylhämmare av kreatintransportören SLC6a8, ett nytt metaboliskt mål som driver gastrointestinal cancerprogression.
Under dosökningsstadiet kommer multipla doser av oralt administrerad RGX-202-01 med eller utan FOLFIRI +/- bevacizumab (enkelmedel eller kombinationsterapi) att utvärderas hos patienter med avancerade gastrointestinala tumörer (dvs. lokalt avancerade och icke-opererbara eller metastaserande ) som har haft PD på tillgängliga systemiska standardterapier eller för vilka det inte finns några standardsystemiska behandlingar med relevant klinisk effekt.
I expansionsstadiet: Patienter med kolorektal cancer (CRC) RAS Mutant kommer att behandlas med optimal dos.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Expansionsstadium: Ompenaclid i kombination med FOLFIRI och Bevacizumab
Kvalificerade patienter måste ha haft PD efter att ha fått endast en tidigare regim som anses vara standardvård för CRC i avancerad/metastaserande miljö, som måste ha varit en regim innehållande oxaliplatin. Men om patienten har missmatch repair deficient (dMMR)/microsatellite instability-high (MSI-H) CRC, måste de också ha fått tidigare behandling med pembrolizumab eller en US Food and Drug Administration (FDA) godkänd PD-1/PD- L1-hämmare. Patienter som utvecklade återkommande metastaserande CRC inom 12 månader efter avslutad adjuvant oxaliplatin- och 5-FU-baserad behandling är också berättigade så länge de inte fick en ytterligare förstahandsbehandling i avancerad/metastaserande miljö.
Alla patienter kommer att få ompenaklid i en dos på 2400 mg eller 3000 mg administrerat PO BID på ett kontinuerligt dagligt schema. FOLFIRI-dosen och schemat kommer att vara irinotekan 180 mg/m2 IV under 90 minuter samtidigt med leucovorin 400 mg/m2 IV under 2 timmar, följt av 5-FU 2400 mg/m2 IV-infusion under 46 timmar, dag 1 och 15 av varje 28-dagarscykel, och bevacizumabdosen kommer att vara 5 mg/kg dag 1 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Målet med expansionsstadiet kommer att vara att ge ytterligare karakterisering av effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av kombinationsterapi, samt farmakologiska och farmakodynamiska egenskaper hos ompenaklid i kombination med FOLFIRI och bevacizumab, vid två olika dosnivåer av ompenaklid. Dosen av ompenaklid i kombination med FOLFIRI och bevacizumab i expansionsstadiet kommer att vara 2400 eller 3000 mg PO BID. Dosen på 3000 mg två gånger dagligen representerar den sista dosen av ompenaklid som har utvärderats i kombination med FOLFIRI och bevacizumab i dosökningsstadiet och som inte ansågs vara MTD. Cirka 52 patienter kommer att behandlas med ompenaklid i kombination med FOLFIRI och bevacizumab, som alla hade/kommer att ha CRC.
Doseskalerings- och expansionsstadier: Ompenaclid i kombination med FOLFOX och Bevacizumab
Baserat på erfarenheter från de avslutade dosupptrappningsdelarna för singelmedel och kombinationsterapi i denna studie där en MTD inte uppnåddes och inga DLT observerades, kommer dosökningen av ompenaclid i kombination med FOLFOX och bevacizumab att utvärdera 3 eskalerande doser av ompenaclid (1800 mg) [Kohort 1], 2400 mg [Kohort 2] och 3000 mg [Kohort 3] administrerade BID PO) på dagarna 1-28 i en 28-dagarscykel, i kombination med FOLFOX och bevacizumab dosering.
Dosökning kommer att följa en standard 3+3-design. Alla säkerhetsdata från alla patienter som är inskrivna i varje kohort kommer att granskas av en säkerhetsgranskningskommitté (SRC) för att bekräfta eventuella DLT som upplevts och för att ta ett beslut om inskrivning i nästa kohort. En patient måste ha fått minst 70 % av sina totala planerade ompenakliddoser och både de kurser med FOLFOX och bevacizumab som planerats under den 28-dagars DLT-bedömningsperioden med uppföljning till slutet av denna period för att vara berättigad till DLT-bedömning. Om en DLT kräver att ytterligare patienter registreras i en kohort, kommer alla säkerhetsdata för den kohorten att granskas av SRC efter att dessa ytterligare patienter har slutfört DLT-bedömningsperioden.
Målet med expansionsstadiet kommer att vara att ge ytterligare karaktärisering av säkerhet och tolerabilitet av kombinationsterapi, och farmakodynamiken och farmakodynamiken för ompenaklid i kombination med FOLFOX och bevacizumab vid två olika dosnivåer av ompenaclid: MTD/maximal testad dos som bestäms i dosökningssteg och en dosnivå under MTD/maximal testad dos.
Totalt cirka 30 patienter kommer att behandlas med ompenaklid i kombination med FOLFOX plus bevacizumab för att ge karaktärisering av säkerheten och tolerabiliteten av kombinationsbehandling, och farmakodynamiken och farmakodynamiken för ompenaklid i kombination med FOLFOX plus bevacizumab. Denna summa inkluderar cirka 10 patienter som behandlats med var och en av de två ompenakliddosnivåerna under expansionsstadiet.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Arizona
-
Prescott Valley, Arizona, Förenta staterna, 86314
- Arizona Oncology Associates, PC - HAL
-
Tucson, Arizona, Förenta staterna, 85704
- Arizona Oncology Associates, PC - HOP E
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
-
San Diego, California, Förenta staterna, 92123
- Sharp Healthcare
-
Santa Barbara, California, Förenta staterna, 93105
- Sansum Clinic
-
Santa Monica, California, Förenta staterna, 90404
- UCLA Department of Medicine
-
-
Delaware
-
Newark, Delaware, Förenta staterna, 19713
- Medical Oncology Hematology Consultants, PA
-
-
Nebraska
-
Omaha, Nebraska, Förenta staterna, 68130
- Oncology Hematology West P.C. dba Nebraska Cancer Specialists
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Förenta staterna, 03756
- Dartmouth
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Förenta staterna, 27599
- University of North Carolina Chapel Hill
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Förenta staterna, 97227
- Northwest Cancer Specialists, P.C.
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19107
- Thomas Jefferson
-
-
South Carolina
-
Greenville, South Carolina, Förenta staterna, 29605
- Prisma Health Cancer Institute
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37203
- Tennessee Oncology
-
-
Texas
-
McAllen, Texas, Förenta staterna, 78503
- Texas Oncology, P.A
-
Tyler, Texas, Förenta staterna, 75702
- Texas Oncology, P.A
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienten måste ha histologiska eller cytologiska bevis på en RAS-kolorektal cancer av adenokarcinom eller dåligt differentierad histologi och måste ha en sjukdom som är resistent mot eller återfaller efter tillgänglig standardsystemisk terapi eller för vilken det inte finns någon standardsystemisk terapi eller rimlig terapi som sannolikt leder till klinisk nytta eller om sådan behandling har vägrats av patienten.
- Patienten måste ha en avancerad sjukdom, definierad som cancer som antingen är metastaserad eller lokalt avancerad och icke-opererbar (och för vilken ytterligare strålbehandling eller andra lokoregionala terapier inte anses möjliga).
- Patologiskt dokumenterat adenokarcinom eller dåligt differentierat lokalt avancerad/metastaserande kolorektal cancer
- Ha minst 1 mätbar lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 enligt bedömningen av utredaren
- Vuxna ≥18 år
- Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus (ECOG PS) 0 till 1
- Adekvat hjärtfunktion, enligt definitionen av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 %
- Tillräcklig organfunktion
- Protrombintid ≤1,5 x ULN eller internationellt normaliserat förhållande inom ≤1,5; och antingen partiell tromboplastintid eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5 x ULN. Patienter på warfarin kan inkluderas om de får en stabil dos med en terapeutisk INR <3,5
Inklusionskriterier för RGX-202-01 plus FOLFIRI och bevacizumab expansionssteg:
Endast för expansionsstadiet måste patienter ha en tumör som är laboratoriebekräftad att vara RAS-mutant.
- Måste endast ha fått en tidigare standardbehandling som innehåller oxaliplatin för lokalt avancerad/metastaserad kolorektal cancer (CRC)
- Måste ha fått tidigare behandling med pembrolizumab eller en FDA-godkänd PD-1/L1-hämmare också, om patienten har dMMR/MSI-H kolorektal cancer
- Kan ha fått tidigare behandling med bevacizumab, cetuximab eller panitumumab, eller en FDA-godkänd biosimilar.
Exklusions kriterier:
- Olösta grad > 2 toxiciteter från tidigare anticancerterapi; exklusive grad 2 kemoterapirelaterad neuropati, alopeci; och exkluderar grad 2-3 asymtomatiska laboratorieavvikelser om de anses vara kliniskt obetydliga av utredaren, eller kan hanteras med tillgängliga medicinska terapier
- Har malignitet av småcellig, neuroendokrin eller skivepitelhistologi
- Kan inte uppfylla kravet på en adekvat behandlingsperiod innan inskrivningen
- Har ytterligare malignitet som kan förvirra bedömningen av studiens effektmått. Deltagare med icke-melanom hudcancer, karcinom in situ (inklusive övergångscellscancer, cervikal intraepitelial neoplasi och melanom in situ), organsluten prostatacancer utan tecken på progressiv sjukdom är inte uteslutna
- Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom (New York Heart Association klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, historia av hjärtinfarkt, okontrollerad angina, instabil angina eller stroke inom 6 månader före inskrivning, okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicinering
- Har kliniskt aktiva hjärn- eller leptomeningeala metastaser
- Har okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad infektion, spridd intravaskulär koagulation eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
- Gravid eller ammar
- Har en pågående kronisk hepatopati oavsett ursprung
- Har tecken på muskeldystrofier eller pågående muskelpatologi
- Har krav på syrgasstöd
- Har korrigerat QT-intervall (QTc) förlängning till >470 ms (kvinnor) eller >450 ms (män)
- Har en fysisk abnormitet eller medicinskt tillstånd som begränsar sväljandet av flera piller eller har en historia av bristande efterlevnad av orala terapier
- Har ett malabsorptionstillstånd, såsom korttarmssyndrom, nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen, eller en hög sannolikhet för överhängande tarmobstruktion, såsom strikturer
- Har kliniskt signifikant ascites (dvs. som kräver paracentes inom de föregående 28 dagarna eller behandling med smärtstillande medicin)
- Har ett medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, innebär att patienten löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet
Uteslutningskriterier för RGX-202-01 plus FOLFIRI och bevacizumab dosökning och expansionsstadier:
- Har känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist eller är på behandling med DPD-hämmare, inklusive sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger såsom brivudin, inom 4 veckor före behandlingsstart
- Har känd homozygot eller heterozygot för UGT1A1*28, UGT1A1*6, UGT1A9*1 eller ABCG2 allel
- Kräver behandling med starka CYP3A4-hämmare eller starka UGT1A1-hämmare
- Tidigare behandlad med FOLFIRI eller andra regimer innehållande irinotekan
- Har proteinuri ≥ 2gm/24 och/eller nefrotiskt syndrom. Patienter med en proteinuri 2+ eller högre avläsning av urinstickan bör genomgå ytterligare bedömning, t.ex. en 24-timmars urinsamling
- Anamnes med akut eller subakut tarmocklusion - utom om en sådan händelse inträffade endast vid diagnostillfället - eller kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré
- Anamnes med svåra, icke-läkande sår, sår eller benfrakturer
- Anamnes med arteriell tromboemboli eller svår blödning inom 6 månader efter tidigare FOLFIRI-behandling med undantag för tumörblödning före tumörresektionsoperation
- Historik av hemorragisk diates eller tendens till trombos
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Single agent Ompenaclid (RGX-202-01) Doseskalering
Ompenaclid (RGX-202-01) administreras oralt två eller tre gånger dagligen på dagarna 1-28 i varje 28-dagarscykel.
Dosregimen är beroende av den kohort som patienten är inskriven i.
|
RGX-202-01 (ompenaklid) är en liten molekylhämmare av kreatintransportören, SLC6a8.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Ompenaclid (RGX-202-01) i kombination med FOLFIRI Doseskalering
Ompenaclid (RGX-202-01) administreras oralt två eller tre gånger dagligen på dagarna 1-28 i varje 28-dagarscykel. Dosregimen är beroende av den kohort som patienten är inskriven i. FOLFIRI administreras enligt följande: irinotekan 180 mg/m2 intravenöst under 90 minuter samtidigt med folinsyra (leucovorin) 400 mg/m2 intravenöst under 2 timmar, följt av 5-FU 400 mg/m2 intravenös bolus och sedan 5-FU 24000 m2 intravenös infusion under 46 timmar, dag 1 och 15 i varje 28-dagarscykel. |
FOLFIRI är en kemoterapiregim som består av irinotekan, leukovorin och 5-fluorouracil.
Irinotekan är en topoisomerasinhibitor, som förhindrar att DNA rullas upp och dupliceras.
RGX-202-01 (ompenaklid) är en liten molekylhämmare av kreatintransportören, SLC6a8.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Expansion: 2nd Line Colorectal Cancer (CRC) KRAS (+)
2nd Line CRC RAS (+) Ompenaclid (RGX-202-01) administreras oralt två gånger på dagarna 1-28 i varje 28-dagarscykel. FOLFIRI administreras enligt följande: irinotekan 180 mg/m2 intravenöst under 90 minuter samtidigt med folinsyra (leucovorin) 400 mg/m2 intravenöst under 2 timmar, följt av 5-FU 400 mg/m2 intravenös bolus och sedan 5-FU 24000 m2 intravenös infusion under 46 timmar, dag 1 och 15 i varje 28-dagarscykel. Bevacizumab administreras enligt följande: 5 mg/kg dag 1 och 15 i varje 28-dagarscykel. |
FOLFIRI är en kemoterapiregim som består av irinotekan, leukovorin och 5-fluorouracil.
Irinotekan är en topoisomerasinhibitor, som förhindrar att DNA rullas upp och dupliceras.
Bevacizumab är en vaskulär endotelial tillväxtfaktorhämmare.
RGX-202-01 (ompenaklid) är en liten molekylhämmare av kreatintransportören, SLC6a8.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Ompenaclid (RGX-202-01) i kombination med FOLFOX Doseskalering
RGX-201-01 administreras oralt två eller tre gånger dagligen på dagarna 1-28 i varje 28-dagarscykel. Dosregimen är beroende av den kohort som patienten är inskriven i. FOLFOX-regimen som används för detta protokoll består av oxaliplatin ges i 85 mg/m2 IV tillsammans med leukovorin i 400 mg/m2 IV (ersättning med levo-leucovorin 200 mg/m2 IV är tillåten) (varaktighet per institutionell policy), följt av en 5-FU bolus på 400 mg/m2 (över 2-5 minuter), och sedan kontinuerlig infusion av 5-FU ges i en dos på 2400 mg/m2 under 46-48 timmar (1200 mg/m2/dag), givet på Dagar 1 och 15 av varje 28-dagars cykel. Minst 8 FOLFOX-cykler bör ges om det tolereras enligt riktlinjerna för standardvård. |
Bevacizumab är en vaskulär endotelial tillväxtfaktorhämmare.
RGX-202-01 (ompenaklid) är en liten molekylhämmare av kreatintransportören, SLC6a8.
Andra namn:
FOLFOX-regimen som används för detta protokoll består av oxaliplatin ges i 85 mg/m2 IV tillsammans med leukovorin i 400 mg/m2 IV (ersättning med levo-leucovorin 200 mg/m2 IV är tillåten) (varaktighet per institutionell policy), följt av en 5-FU bolus på 400 mg/m2 (över 2-5 minuter), och sedan kontinuerlig infusion av 5-FU ges i en dos på 2400 mg/m2 under 46-48 timmar (1200 mg/m2/dag), givet på Dagar 1 och 15 av varje 28-dagars cykel.
Minst 8 FOLFOX-cykler bör ges om det tolereras enligt riktlinjerna för standardvård
|
|
Experimentell: Ompenaclid (RGX-202-01) i kombination med FOLFOX Dos Expansion
Ompenaclid (RGX-202-01) administreras oralt två eller tre gånger dagligen på dagarna 1-28 i varje 28-dagarscykel. Dosregimen är beroende av den kohort som patienten är inskriven i. FOLFOX-regimen som används för detta protokoll består av oxaliplatin ges i 85 mg/m2 IV tillsammans med leukovorin i 400 mg/m2 IV (ersättning med levo-leucovorin 200 mg/m2 IV är tillåten) (varaktighet per institutionell policy), följt av en 5-FU bolus på 400 mg/m2 (över 2-5 minuter), och sedan kontinuerlig infusion av 5-FU ges i en dos på 2400 mg/m2 under 46-48 timmar (1200 mg/m2/dag), givet på Dagar 1 och 15 av varje 28-dagars cykel. Minst 8 FOLFOX-cykler bör ges om det tolereras enligt riktlinjerna för standardvård. |
Bevacizumab är en vaskulär endotelial tillväxtfaktorhämmare.
RGX-202-01 (ompenaklid) är en liten molekylhämmare av kreatintransportören, SLC6a8.
Andra namn:
FOLFOX-regimen som används för detta protokoll består av oxaliplatin ges i 85 mg/m2 IV tillsammans med leukovorin i 400 mg/m2 IV (ersättning med levo-leucovorin 200 mg/m2 IV är tillåten) (varaktighet per institutionell policy), följt av en 5-FU bolus på 400 mg/m2 (över 2-5 minuter), och sedan kontinuerlig infusion av 5-FU ges i en dos på 2400 mg/m2 under 46-48 timmar (1200 mg/m2/dag), givet på Dagar 1 och 15 av varje 28-dagars cykel.
Minst 8 FOLFOX-cykler bör ges om det tolereras enligt riktlinjerna för standardvård
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
RGX-202-01 maximal tolererad dos
Tidsram: 6 månader
|
Maximal tolered dos (MTD), eller den maximala testade dosen vid vilken multipla dosbegränsande toxiciteter (DLT) inte observeras, av RGX-202-01 som enstaka medel, och separat, i kombination med FOLFIRI +/- bevacizumab.
|
6 månader
|
|
RGX-202-01 total svarsfrekvens
Tidsram: 24 månader
|
Övergripande svarsfrekvens (ORR) associerad med RGX-202-01-behandling i kombination med FOLFIRI plus bevacizumab.
|
24 månader
|
|
RGX-202-01 behandlingsuppkomna biverkningar
Tidsram: 24 månader
|
Antal deltagare med behandlingsutlösta biverkningar (TEAEs) med svårighetsgrad som bestäms av CTCAE v5 associerad med RGX-202-01-behandling som ett enda medel, och separat, i kombination med FOLFIRI +/- bevacizumab.
|
24 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
RGX-202-01 maximal plasmakoncentration
Tidsram: 24 månader
|
Farmakokinetik: Maximal plasmakoncentration (Cmax) av RGX-202-01.
|
24 månader
|
|
RGX-202-01 område under kurvan
Tidsram: 24 månader
|
Farmakokinetik: Area under kurvan (AUC) för RGX-202-01.
|
24 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studiestol: Robert Wasserman, MD, CMO
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Tarmsjukdomar
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Gastrointestinala sjukdomar
- Magsjukdomar
- Intestinala neoplasmer
- Rektala sjukdomar
- Kolonsjukdomar
- Neoplasmer
- Neoplasmer i magen
- Kolorektala neoplasmer
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Antineoplastiska medel
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Angiogeneshämmare
- Angiogenesmodulerande medel
- Tillväxtämnen
- Tillväxthämmare
- Bevacizumab
Andra studie-ID-nummer
- RGX-202-001
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .