クロピドグレル応答を増強する補助剤としてのトリメタジジン。 (TRACER)

根拠と背景:

アスピリンとクロピドグレルによる二重抗血小板療法は、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) を受けている患者の再発性虚血イベントを予防するための標準治療です。 10 年以上にわたり、アスピリンとクロピドグレルによる二重抗血小板療法は、急性冠症候群 (ACS) 患者の治療の基礎であり続けています。 しかし、一部の患者はクロピドグレル応答が損なわれており、治療中の血小板反応性 (HOT-PR) が高いままであり、アテローム血栓性イベントのリスクが高くなります (1)。 これは、クロピドグレルをその活性代謝物に代謝する際の鍵となるシトクロム P450 (CYP) 2C19 酵素の活性を調節する遺伝子多型などのいくつかの要因に起因する可能性があります (2,3)。 クロピドグレルのラベルに追加された枠で囲まれた警告は、「低代謝」遺伝子型の患者における心血管系の有害転帰の潜在的なリスクを強調し、これらの患者に対する他の抗血小板薬または代替投与戦略の使用を提唱しています (4) 治療オプションの調査につながりました。より最適な血小板阻害に関連しています。 これらには、クロピドグレルの投与量の増加、3 番目の抗血小板薬の追加 (例: Cilostazol) および新世代の P2Y12 阻害剤 (例: プラスグレルまたはチカグレロール）。 新しい経口 P2Y プリノ受容体 12 (P2Y12) 受容体阻害剤であるプラスグレルとチカグレロルは、それぞれ 2009 年と 2011 年に FDA によって臨床使用が承認されました (5)。

P2Y12 の活性化は AC を阻害し、cAMP および VASP-P レベルの低下を引き起こし、P2Y1 の活性化は細胞内 Ca2+ レベルの上昇を引き起こします。 これらの変化は、GP IIb/IIIa 受容体のリガンド結合特性を変更することにより、血小板凝集を促進します。 したがって、P2Y12 受容体の阻害は、血小板の活性化を抑制します (5)。

トリメタジジンは、臨床的に有効な抗狭心症薬であり、負の変力作用や血管拡張作用はありません (6)。 現在、ヨーロッパ全土および世界の 80 か国以上で臨床的に使用されています。 これは、まだ完全には理解されていないいくつかの作用メカニズムを介して、低流量虚血における代謝障害を正常化する細胞保護薬です (7)。 最もよく知られている作用機序は、遊離脂肪酸 (FFA) のβ酸化を阻害する能力です (7)。 主な細胞保護メカニズム (7) の概要を次の表に示します。

FFA 分解阻害およびグルコース分解刺激 ATP 産生に必要な酸素量の減少 乳酸および H+ の細胞蓄積の減少 Na+ および Ca2+ の細胞蓄積の減少 イオン恒常性を維持するための ATP 損失の減少 過負荷の悪影響の減少抗ラジカル効果 心筋の虚血領域および再灌流領域への顆粒球浸潤の減少 心筋細胞のアポトーシス阻害

トリメタジジンは、細胞内ATPレベルの低下を防ぎ、それによって細胞の恒常性を維持しながら、イオンポンプと膜貫通ナトリウム-カリウム流の適切な機能を保証します(8)。 また、ATP が P2Y1 および P2Y12 受容体で ADP の効果のアンタゴニストとして作用し (9,10)、高濃度が ADP 誘導血小板凝集を阻害できることも知られています (11,12)。 この薬は、狭心症患者の単剤療法としての初期使用に適しています。また、作用機序が異なるため、硝酸塩、ベータ遮断薬、またはカルシウム チャネル拮抗薬で十分に制御できない症状を持つ患者の補助療法として適しています。 ヨーロッパの共同作業グループによるトリメタジジンの多施設試験では、トリメタジジンの抗狭心症効果はプロプラノロールと同等であるが、心拍数-圧力積または冠動脈血流を減少させないことが実証されました(13)。 2013 年の欧州心臓病学会 (ESC) のガイドラインでは、安定した冠動脈疾患の治療としてトリメタジジンを使用する可能性が考慮されていますが、これは IIb の推奨事項です (14)。 現在の推奨事項では、慢性心不全 (15) や急性冠症候群 (16,17) などの他の心血管疾患におけるこの治療法は考慮されていません。 他の冠疾患におけるトリメタジジンの役割は、まだ明確に確立されていません (18)。

トリメタジジンは、高い安全性と忍容性プロファイルを持つ薬物として扱われてきました (19)。 臨床試験では一般に非常によく許容されており、通常、治療中に有害事象 (ADR - 有害薬物反応) の孤立したケースのみが観察されました (主に胃腸障害など)。 嘔吐、吐き気）（7）。 血小板減少症、無顆粒球症、肝機能障害など、他の非常にまれで可逆的な副作用も報告されています (20)。 その他のマイナーな悪影響 頭痛も報告されています。 それらのほとんどは、トリメタジジンに直接関係しているとは考えられていませんでした (20)。 ただし、最近報告された ADR の中には、より長いフォローアップで慎重に評価する必要があるものもあります。 確認された主な重篤な ADR は、パーキンソン症候群および振戦などの関連症状に関連しています (21)。 トリメタジジンを服用している患者で報告されている錐体外路症状の有病率は非常に低く（発生率は 0.36/100,000 人年）、一般に薬物中止後に回復することを強調する価値があります。

研究者らは、クロピドグレルに応答した血小板凝集の阻害は、トリメタジジンによって強調される可能性があると仮定しています。 トリメタジジンは、クロピドグレル応答を高めます。