Trimetazidine als toevoeging om de respons op clopidogrel te versterken. (TRACER)

Grondgedachte en achtergrond:

Tweevoudige plaatjesaggregatieremmende therapie met aspirine en clopidogrel vertegenwoordigt de standaardzorg voor de preventie van recidiverende ischemische gebeurtenissen bij patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Al meer dan 10 jaar is de dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie met aspirine en clopidogrel de hoeksteen van de behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom (ACS). Sommige patiënten hebben echter een verminderde Clopidogrel-respons en houden dus aan met een hoge bloedplaatjesreactiviteit tijdens de behandeling (HOT-PR), wat resulteert in een verhoogd risico op atherotrombotische voorvallen (1). Dit kan worden toegeschreven aan verschillende factoren, zoals genetische polymorfismen die de activiteit van het cytochroom P450 (CYP) 2C19-enzym reguleren, dat een sleutelrol speelt bij het metaboliseren van clopidogrel tot zijn actieve metaboliet (2,3). De waarschuwing in een kader die aan het Clopidogrel-etiket is toegevoegd en die het potentiële risico op ongunstige cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met een "slechte metaboliseerder"-genotype onderstreept en pleit voor het gebruik van andere bloedplaatjesaggregatieremmers of alternatieve doseringsstrategieën voor deze patiënten (4) heeft geleid tot onderzoek naar behandelingsopties geassocieerd met meer optimale remming van bloedplaatjes. Deze omvatten het verhogen van de dosering van Clopidogrel, het toevoegen van een derde plaatjesaggregatieremmer (bijv. cilostazol) en overschakelen op een nieuwe generatie P2Y12-remmer (bijv. Prasugrel of Ticagrelor). De nieuwe orale P2Y-purinoceptor 12 (P2Y12)-receptorremmers Prasugrel en Ticagrelor werden door de FDA goedgekeurd voor klinisch gebruik in respectievelijk 2009 en 2011 (5).

Activering van P2Y12 remt AC, waardoor de cAMP- en VASP-P-niveaus afnemen en activering van P2Y1 veroorzaakt een toename van intracellulaire Ca2+-niveaus. Deze veranderingen bevorderen de aggregatie van bloedplaatjes door de ligandbindende eigenschappen van de GP IIb/IIIa-receptor te veranderen. Remming van de P2Y12-receptor onderdrukt daarom de activering van bloedplaatjes (5).

Trimetazidine is een klinisch effectief middel tegen angina pectoris dat geen negatieve inotrope of vaatverwijdende eigenschappen heeft (6). Het wordt momenteel klinisch gebruikt in heel Europa en in meer dan 80 landen wereldwijd. Het is een celbeschermend medicijn dat metabole stoornissen normaliseert in low-flow ischemie via verschillende - nog niet volledig begrepen - werkingsmechanismen (7). Het bekendste werkingsmechanisme is het vermogen om β-oxidatie van vrij vetzuur (FFA) te remmen (7). De belangrijkste cytoprotectieve mechanismen (7) worden uiteengezet in de volgende tabel:

FFA-afbraakremming en glucose-afbraakstimulatie Vermindering van de hoeveelheid zuurstof die nodig is voor ATP-productie Vermindering van de cellulaire accumulatie van melkzuur en H+ Vermindering van de cellulaire accumulatie van Na+ en Ca2+ Vermindering van ATP-verliezen voor het handhaven van ionenhomeostase Vermindering van nadelige effecten van overbelasting cellen met calcium Antiradicale werking Vermindering van de infiltratie van granulocyten in het ischemische en gereperfuseerde gebied van het myocardium Remming van apoptose van cardiomyocyten

Trimetazidine voorkomt een verlaging van intracellulaire ATP-niveaus, waardoor de goede werking van ionenpompen en transmembraan natrium-kaliumstroom wordt gegarandeerd terwijl de cellulaire homeostase behouden blijft (8). Het is ook bekend dat ATP werkt als een antagonist van de effecten van ADP op P2Y1- en P2Y12-receptoren (9,10) en dat hoge concentraties ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie kunnen remmen (11,12). Het geneesmiddel is geschikt voor initieel gebruik als monotherapie bij patiënten met angina pectoris en vanwege het andere werkingsmechanisme als aanvullende therapie bij patiënten met symptomen die niet voldoende onder controle worden gehouden door nitraten, bètablokkers of calciumkanaalantagonisten. Trimetazidine-onderzoeken in meerdere centra door een Europese samenwerkende werkgroep hebben aangetoond dat de anti-angineuze werkzaamheid van Trimetazidine gelijkwaardig is aan die van propranolol, maar het hartritme-drukproduct of de coronaire bloedstroom niet vermindert (13). De richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) uit 2013 houden rekening met de mogelijkheid om Trimetazidine te gebruiken als behandeling voor stabiele coronaire hartziekte, maar dit is een IIb-aanbeveling (14). De huidige aanbevelingen houden geen rekening met deze behandeling bij andere hart- en vaatziekten, zoals chronisch hartfalen (15) of acuut coronair syndroom (16,17). De rol van Trimetazidine bij andere coronaire aandoeningen moet nog duidelijk worden vastgesteld (18).

Trimetazidine is behandeld als een geneesmiddel met een hoog veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel (19). Het werd over het algemeen zeer goed verdragen in klinische onderzoeken en gewoonlijk werden slechts geïsoleerde gevallen van bijwerkingen (bijwerkingen - bijwerkingen) waargenomen tijdens de behandeling (voornamelijk gastro-intestinale stoornissen, b.v. braken, misselijkheid) (7). Enkele andere zeer zeldzame en omkeerbare bijwerkingen zijn ook beschreven, zoals trombocytopenie, agranulocytose en leverdisfunctie (20). Andere kleine nadelige effecten b.v. hoofdpijn werden ook gemeld. Van de meeste werd niet aangenomen dat ze rechtstreeks verband hielden met Trimetazidine (20). Sommige recent gemelde bijwerkingen vereisen echter een zorgvuldige evaluatie bij een langere follow-up. De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerking houdt verband met het syndroom van Parkinson en verwante symptomen zoals tremor (21). Het is de moeite waard om te benadrukken dat extrapiramidale symptomen die zijn gemeld bij patiënten die Trimetazidine kregen een zeer lage prevalentie hebben (incidentie van 0,36/100.000 persoonsjaren) en over het algemeen reversibel zijn na stopzetting van het geneesmiddel.

De onderzoekers veronderstellen dat de remming van de aggregatie van bloedplaatjes als reactie op Clopidogrel kan worden geaccentueerd door Trimetazidine, d.w.z. Trimetazidine versterkt de Clopidogrel-respons.