Trimetazidina como adjuvante para aumentar a resposta ao clopidogrel. (TRACER)

Justificativa e Antecedentes:

A terapia antiplaquetária dupla com aspirina e clopidogrel representa o padrão de cuidado para a prevenção de eventos isquêmicos recorrentes em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). Por mais de 10 anos, a terapia antiplaquetária dupla com aspirina e clopidogrel permaneceu como a base do tratamento para pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA). No entanto, alguns pacientes têm resposta prejudicada ao Clopidogrel e, portanto, persistem com alta reatividade plaquetária durante o tratamento (HOT-PR), resultando em um risco aumentado de eventos aterotrombóticos (1). Isso pode ser atribuído a vários fatores, como polimorfismos genéticos que regulam a atividade da enzima citocromo P450 (CYP) 2C19, que é fundamental na metabolização do Clopidogrel em seu metabólito ativo (2,3). A advertência adicionada ao rótulo do Clopidogrel ressaltando o risco potencial de resultados cardiovasculares adversos entre pacientes com um genótipo "metabolizador fraco" e defendendo o uso de outros medicamentos antiplaquetários ou estratégias de dosagem alternativas para esses pacientes (4) levou a investigações de opções de tratamento associada a uma inibição plaquetária mais otimizada. Estes incluem o aumento da dosagem de Clopidogrel, adicionando um terceiro agente antiplaquetário (p. Cilostazol) e mudar para um inibidor de P2Y12 de nova geração (por exemplo, Prasugrel ou Ticagrelor). Os novos inibidores orais do receptor P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) Prasugrel e Ticagrelor foram aprovados pelo FDA para uso clínico em 2009 e 2011, respectivamente (5).

A ativação de P2Y12 inibe AC, causando uma diminuição nos níveis de cAMP e VASP-P e a ativação de P2Y1 causa um aumento nos níveis intracelulares de Ca2+. Essas alterações promovem a agregação plaquetária alterando as propriedades de ligação do ligante do receptor GP IIb/IIIa. A inibição do receptor P2Y12, portanto, suprime a ativação plaquetária (5).

A trimetazidina é um agente antianginoso clinicamente eficaz que não possui propriedades inotrópicas ou vasodilatadoras negativas (6). Atualmente é usado clinicamente em toda a Europa e em mais de 80 países em todo o mundo. É uma droga citoprotetora que normaliza os distúrbios metabólicos na isquemia de baixo fluxo por meio de vários mecanismos de ação ainda não totalmente compreendidos (7). O mecanismo de ação mais conhecido é sua capacidade de inibir a β-oxidação de ácidos graxos livres (FFA) (7). Os principais mecanismos citoprotetores (7) são descritos na tabela a seguir:

Inibição da quebra de AGL e estimulação da quebra de glicose Redução da quantidade de oxigênio necessária para a produção de ATP Redução do acúmulo celular de ácido lático e H+ Redução do acúmulo celular de Na+ e Ca2+ Redução das perdas de ATP para manutenção da homeostase iônica Redução dos efeitos adversos da sobrecarga células com cálcio Efeito anti-radical Redução da infiltração de granulócitos para a área isquêmica e reperfundida do miocárdio Inibição da apoptose dos cardiomiócitos

A trimetazidina impede a diminuição dos níveis de ATP intracelular, garantindo assim o bom funcionamento das bombas iônicas e do fluxo transmembranar de sódio-potássio, mantendo a homeostase celular (8). Sabe-se também que o ATP atua como antagonista dos efeitos do ADP nos receptores P2Y1 e P2Y12 (9,10) e que altas concentrações podem inibir a agregação plaquetária induzida por ADP (11,12). A droga é adequada para uso inicial como monoterapia em pacientes com angina pectoris e devido ao seu diferente mecanismo de ação como terapia adjuvante naqueles com sintomas não suficientemente controlados por nitratos, betabloqueadores ou antagonistas dos canais de cálcio. Ensaios multicêntricos de trimetazidina por um grupo de trabalho colaborativo europeu demonstraram que a eficácia antianginosa da trimetazidina é equivalente à do propranolol, mas não reduz o produto pressão-frequência cardíaca ou o fluxo sanguíneo coronário (13). As diretrizes da European Society of Cardiology (ESC) de 2013 levam em consideração a possibilidade de usar a trimetazidina como tratamento para doença arterial coronariana estável - no entanto, esta é uma recomendação IIb (14). As recomendações atuais não consideram esse tratamento em outras doenças cardiovasculares, como insuficiência cardíaca crônica (15) ou síndromes coronarianas agudas (16,17). O papel da trimetazidina em outras condições coronarianas ainda não foi claramente estabelecido (18).

A trimetazidina tem sido tratada como uma droga com alto perfil de segurança e tolerabilidade (19). Tem sido geralmente muito bem tolerado em ensaios clínicos e geralmente apenas casos isolados de eventos adversos (RAMs-reações adversas a medicamentos) foram observados durante o tratamento (principalmente distúrbios gastrointestinais, por exemplo, vómitos, náuseas) (7). Alguns outros efeitos adversos muito raros e reversíveis também foram descritos, como trombocitopenia, agranulocitose e disfunção hepática (20). Outros efeitos adversos menores, por ex. dores de cabeça também foram relatadas. A maioria deles não foi considerada diretamente relacionada à Trimetazidina (20). No entanto, algumas RAMs relatadas recentemente requerem avaliação cuidadosa em seguimentos mais longos. A principal RAM grave identificada está ligada à síndrome de Parkinson e sintomas relacionados, como tremores (21). Vale ressaltar que os sintomas extrapiramidais relatados em pacientes em uso de Trimetazidina têm prevalência muito baixa (incidência de 0,36/100.000 pessoas-ano) e geralmente são reversíveis após a suspensão da droga.

Os investigadores postulam que a inibição da agregação plaquetária em resposta ao Clopidogrel pode ser acentuada pela Trimetazidina, i.e. A trimetazidina aumenta a resposta do Clopidogrel.