Trimetazidin als Zusatz zur Verbesserung der Clopidogrel-Reaktion. (TRACER)

Begründung und Hintergrund:

Die duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin und Clopidogrel stellt den Behandlungsstandard zur Prävention rezidivierender ischämischer Ereignisse bei Patienten dar, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen. Seit mehr als 10 Jahren ist die duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin und Clopidogrel der Eckpfeiler der Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS). Einige Patienten haben jedoch ein beeinträchtigtes Ansprechen auf Clopidogrel und bleiben daher mit einer hohen Thrombozytenreaktivität während der Behandlung (HOT-PR) bestehen, was zu einem erhöhten Risiko für atherothrombotische Ereignisse führt (1). Dies kann mehreren Faktoren zugeschrieben werden, wie z. B. genetischen Polymorphismen, die die Aktivität des Enzyms Cytochrom P450 (CYP) 2C19 regulieren, das eine Schlüsselrolle bei der Metabolisierung von Clopidogrel in seinen aktiven Metaboliten spielt (2,3). Der dem Clopidogrel-Etikett hinzugefügte umrahmte Warnhinweis, der das potenzielle Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Folgen bei Patienten mit einem „poor metabolizer“-Genotyp unterstreicht und die Verwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer oder alternativer Dosierungsstrategien für diese Patienten befürwortet (4), hat zu Untersuchungen von Behandlungsoptionen geführt verbunden mit einer optimaleren Thrombozytenhemmung. Dazu gehören die Erhöhung der Clopidogrel-Dosierung, die Zugabe eines dritten Thrombozytenaggregationshemmers (z. Cilostazol) und der Wechsel zu einem P2Y12-Hemmer der neuen Generation (z. Prasugrel oder Ticagrelor). Die neuartigen oralen P2Y-Purinozeptor-12-(P2Y12-)Rezeptor-Inhibitoren Prasugrel und Ticagrelor wurden 2009 bzw. 2011 von der FDA für die klinische Anwendung zugelassen (5).

Die Aktivierung von P2Y12 hemmt AC, was zu einer Abnahme der cAMP- und VASP-P-Spiegel führt, und die Aktivierung von P2Y1 verursacht einen Anstieg der intrazellulären Ca2+-Spiegel. Diese Veränderungen fördern die Blutplättchenaggregation, indem sie die Ligandenbindungseigenschaften des GP IIb/IIIa-Rezeptors verändern. Die Hemmung des P2Y12-Rezeptors unterdrückt daher die Thrombozytenaktivierung (5).

Trimetazidin ist ein klinisch wirksames antianginöses Mittel, das keine negativ inotropen oder gefäßerweiternden Eigenschaften hat (6). Es wird derzeit in ganz Europa und in über 80 Ländern weltweit klinisch eingesetzt. Es ist ein zytoprotektives Medikament, das Stoffwechselstörungen bei Low-Flow-Ischämie über mehrere – noch nicht vollständig verstandene – Wirkmechanismen normalisiert (7). Der bekannteste Wirkungsmechanismus ist seine Fähigkeit, die β-Oxidation freier Fettsäuren (FFA) zu hemmen (7). Die wichtigsten zytoprotektiven Mechanismen (7) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Hemmung des FFA-Abbaus und Stimulierung des Glukoseabbaus Reduzierung der für die ATP-Produktion erforderlichen Sauerstoffmenge Reduzierung der zellulären Akkumulation von Milchsäure und H+ Reduzierung der zellulären Akkumulation von Na+ und Ca2+ Reduzierung der ATP-Verluste zur Aufrechterhaltung der Ionenhomöostase Zellen mit Kalzium Anti-Radikal-Wirkung Verringerung der Granulozyten-Infiltration in den ischämischen und reperfundierten Bereich des Myokards Kardiomyozyten-Apoptose-Hemmung

Trimetazidin verhindert eine Abnahme des intrazellulären ATP-Spiegels und stellt so das ordnungsgemäße Funktionieren der Ionenpumpen und des transmembranen Natrium-Kalium-Flusses sicher, während die zelluläre Homöostase aufrechterhalten wird (8). Es ist auch bekannt, dass ATP als Antagonist der Wirkungen von ADP auf P2Y1- und P2Y12-Rezeptoren wirkt (9,10) und dass hohe Konzentrationen die ADP-induzierte Blutplättchenaggregation hemmen können (11,12). Das Medikament eignet sich zur initialen Anwendung als Monotherapie bei Patienten mit Angina pectoris und aufgrund seines unterschiedlichen Wirkmechanismus als Begleittherapie bei Patienten, deren Symptome durch Nitrate, Betablocker oder Calciumkanalantagonisten nicht ausreichend kontrolliert werden. Multizentrische Studien mit Trimetazidin durch eine europäische Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass die antianginöse Wirksamkeit von Trimetazidin der von Propranolol entspricht, aber das Herzfrequenz-Druck-Produkt oder den koronaren Blutfluss nicht reduziert (13). Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) von 2013 berücksichtigen die Möglichkeit des Einsatzes von Trimetazidin zur Behandlung der stabilen koronaren Herzkrankheit – dies ist jedoch eine IIb-Empfehlung (14). Bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen wie chronischer Herzinsuffizienz (15) oder akuten Koronarsyndromen (16,17) berücksichtigen die aktuellen Empfehlungen diese Behandlung nicht. Die Rolle von Trimetazidin bei anderen koronaren Erkrankungen muss noch eindeutig nachgewiesen werden (18).

Trimetazidin wurde als Medikament mit einem hohen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil behandelt (19). Es wurde in klinischen Studien im Allgemeinen sehr gut vertragen und in der Regel wurden während der Behandlung nur Einzelfälle von unerwünschten Ereignissen (UAWs – unerwünschte Arzneimittelwirkungen) beobachtet (hauptsächlich gastrointestinale Störungen, z. Erbrechen, Übelkeit) (7). Einige andere sehr seltene und reversible Nebenwirkungen wurden ebenfalls beschrieben, wie Thrombozytopenie, Agranulozytose und Leberfunktionsstörungen (20). Andere geringfügige Nebenwirkungen, z. Kopfschmerzen wurden ebenfalls berichtet. Die meisten von ihnen wurden nicht als direkt mit Trimetazidin verwandt angesehen (20). Einige kürzlich gemeldete UAW erfordern jedoch eine sorgfältige Bewertung bei längerer Nachbeobachtung. Die wichtigsten identifizierten schwerwiegenden UAW stehen im Zusammenhang mit dem Parkinson-Syndrom und verwandten Symptomen wie Tremor (21). Es muss betont werden, dass extrapyramidale Symptome, die bei Patienten berichtet wurden, die Trimetazidin erhielten, eine sehr geringe Prävalenz haben (Inzidenz von 0,36/100.000 Personenjahre) und im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel sind.

Die Forscher postulieren, dass die Hemmung der Thrombozytenaggregation als Reaktion auf Clopidogrel durch Trimetazidin, d. h. Trimetazidin verstärkt die Clopidogrel-Reaktion.