Trimetazydyna jako dodatek do wzmocnienia odpowiedzi na klopidogrel. (TRACER)

Uzasadnienie i tło:

Podwójna terapia przeciwpłytkowa z aspiryną i klopidogrelem stanowi standard opieki w zapobieganiu nawracającym zdarzeniom niedokrwiennym u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Od ponad 10 lat podwójna terapia przeciwpłytkowa z aspiryną i klopidogrelem pozostaje podstawą leczenia pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS). Jednak u niektórych pacjentów odpowiedź na klopidogrel jest upośledzona iw związku z tym utrzymuje się wysoka reaktywność płytek krwi podczas leczenia (HOT-PR), co skutkuje zwiększonym ryzykiem incydentów zakrzepowych w naczyniach miażdżycowych (1). Można to przypisać kilku czynnikom, takim jak polimorfizmy genetyczne regulujące aktywność enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C19, który jest kluczowy w metabolizowaniu klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu (2,3). Ostrzeżenie w ramce umieszczone na etykiecie klopidogrelu, podkreślające potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanych skutków sercowo-naczyniowych u pacjentów z genotypem „słabo metabolizującego” i zalecające stosowanie innych leków przeciwpłytkowych lub alternatywnych strategii dawkowania u tych pacjentów (4) doprowadziło do zbadania możliwości leczenia związane z bardziej optymalnym hamowaniem płytek krwi. Obejmują one zwiększenie dawki klopidogrelu, dodanie trzeciego leku przeciwpłytkowego (np. Cilostazol) i zamiana na inhibitor P2Y12 nowej generacji (np. prasugrel lub tikagrelor). Nowe doustne inhibitory receptora P2Y purinoceptor 12 (P2Y12), Prasugrel i Tikagrelor, zostały zatwierdzone przez FDA do użytku klinicznego odpowiednio w 2009 i 2011 roku (5).

Aktywacja P2Y12 hamuje AC, powodując spadek poziomu cAMP i VASP-P, a aktywacja P2Y1 powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu Ca2+. Zmiany te promują agregację płytek krwi poprzez zmianę właściwości wiązania liganda przez receptor GP IIb/IIIa. Hamowanie receptora P2Y12 hamuje zatem aktywację płytek krwi (5).

Trimetazydyna jest klinicznie skutecznym lekiem przeciwdławicowym, który nie ma ujemnego działania inotropowego ani wazodylatacyjnego (6). Jest obecnie stosowany klinicznie w całej Europie iw ponad 80 krajach na całym świecie. Jest lekiem cytoprotekcyjnym, który normalizuje zaburzenia metaboliczne w niedokrwieniu niskoprzepływowym poprzez kilka nie do końca poznanych mechanizmów działania (7). Najbardziej znanym mechanizmem działania jest zdolność do hamowania β-oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) (7). Główne mechanizmy cytoprotekcyjne (7) przedstawiono w poniższej tabeli:

Hamowanie rozpadu FFA i stymulacja rozpadu glukozy Redukcja ilości tlenu niezbędnego do produkcji ATP Redukcja komórkowej akumulacji kwasu mlekowego i H+ Redukcja akumulacji komórkowej Na+ i Ca2+ Redukcja strat ATP dla utrzymania homeostazy jonowej Redukcja niepożądanych skutków przeciążenia komórki z wapniem Działanie przeciwrodnikowe Zmniejszenie nacieku granulocytów do niedokrwionego i reperfundowanego obszaru mięśnia sercowego Hamowanie apoptozy kardiomiocytów

Trimetazydyna zapobiega spadkowi wewnątrzkomórkowego poziomu ATP, zapewniając tym samym prawidłowe funkcjonowanie pomp jonowych i transbłonowego przepływu sodowo-potasowego przy zachowaniu homeostazy komórkowej (8). Wiadomo również, że ATP działa jako antagonista działania ADP na receptory P2Y1 i P2Y12 (9,10) oraz że wysokie stężenia mogą hamować indukowaną przez ADP agregację płytek krwi (11,12). Lek nadaje się do stosowania początkowego w monoterapii u pacjentów z dusznicą bolesną oraz ze względu na inny mechanizm działania jako terapia wspomagająca u pacjentów z objawami niedostatecznie kontrolowanymi przez azotany, beta-adrenolityki lub antagonistów kanału wapniowego. Wieloośrodkowe badania trimetazydyny przeprowadzone przez europejską grupę roboczą wykazały, że przeciwdławicowa skuteczność trimetazydyny jest równoważna skuteczności propranololu, ale nie zmniejsza iloczynu częstości akcji serca i ciśnienia ani wieńcowego przepływu krwi (13). Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) z 2013 roku uwzględniają możliwość zastosowania trimetazydyny w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej – jest to jednak zalecenie IIb (14). Aktualne zalecenia nie uwzględniają tego leczenia w innych chorobach układu krążenia, takich jak przewlekła niewydolność serca (15) czy ostre zespoły wieńcowe (16,17). Rola trimetazydyny w innych chorobach wieńcowych nie została jeszcze jasno ustalona (18).

Trimetazydyna była traktowana jako lek o wysokim profilu bezpieczeństwa i tolerancji (19). W badaniach klinicznych był na ogół bardzo dobrze tolerowany i zwykle obserwowano tylko pojedyncze przypadki działań niepożądanych (ADR-niepożądane reakcje na lek) podczas leczenia (głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, np. wymioty, nudności) (7). Opisano również inne bardzo rzadkie i odwracalne działania niepożądane, takie jak małopłytkowość, agranulocytoza i dysfunkcja wątroby (20). Inne drobne działania niepożądane, np. zgłaszano również bóle głowy. Większość z nich nie została uznana za bezpośrednio związaną z trimetazydyną (20). Jednak niektóre niedawno zgłoszone działania niepożądane wymagają starannej oceny w dłuższej obserwacji. Główne zidentyfikowane poważne ADR są związane z zespołem Parkinsona i powiązanymi objawami, takimi jak drżenie (21). Warto podkreślić, że objawy pozapiramidowe zgłaszane u pacjentów otrzymujących trimetazydynę mają bardzo małą częstość występowania (częstość 0,36/100 000 osobolat) i na ogół są odwracalne po odstawieniu leku.

Badacze postulują, że hamowanie agregacji płytek krwi w odpowiedzi na klopidogrel może być nasilone przez trimetazydynę, tj. Trimetazydyna nasila odpowiedź na klopidogrel.