曲美他嗪作为增强氯吡格雷反应的辅助药物。 (TRACER)

理由和背景：

阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗代表了接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 患者预防复发性缺血事件的护理标准。 10 多年来，阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗一直是急性冠脉综合征 (ACS) 患者治疗的基石。 然而，一些患者的氯吡格雷反应受损，因此持续存在高治疗血小板反应性 (HOT-PR)，导致动脉粥样硬化血栓形成事件的风险增加 (1)。 这可归因于多种因素，例如调节细胞色素 P450 (CYP) 2C19 酶活性的遗传多态性，这是将氯吡格雷代谢为其活性代谢物的关键 (2,3)。 加在氯吡格雷标签上的黑框警告强调了具有“弱代谢者”基因型的患者心血管不良后果的潜在风险，并提倡对这些患者使用其他抗血小板药物或替代给药策略 (4)，这导致了对治疗方案的调查与更佳的血小板抑制相关。 这些措施包括增加氯吡格雷剂量，添加第三种抗血小板药物（例如 西洛他唑）并改用新一代 P2Y12 抑制剂（例如 普拉格雷或替格瑞洛）。 新型口服 P2Y 嘌呤受体 12 (P2Y12) 受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛分别于 2009 年和 2011 年获得 FDA 批准用于临床 (5)。

P2Y12 的激活会抑制 AC，导致 cAMP 和 VASP-P 水平降低，而 P2Y1 的激活会导致细胞内 Ca2+ 水平升高。 这些变化通过改变 GP IIb/IIIa 受体的配体结合特性来促进血小板聚集。 因此，抑制 P2Y12 受体会抑制血小板活化 (5)。

曲美他嗪是一种临床上有效的抗心绞痛药，没有负性肌力或血管扩张剂特性 (6)。 它目前在整个欧洲和全球超过 80 个国家/地区进行临床使用。 它是一种细胞保护药物，可通过几种尚未完全了解的作用机制使低流量缺血中的代谢紊乱正常化 (7)。 最著名的作用机制是其抑制游离脂肪酸 (FFA) β 氧化的能力 (7)。 下表概述了主要的细胞保护机制 (7)：

FFA 分解抑制和葡萄糖分解刺激 减少 ATP 产生所需的氧气量 减少乳酸和 H+ 的细胞积累 减少 Na+ 和 Ca2+ 的细胞积累 减少 ATP 损失以维持离子稳态 减少过载的不利影响钙细胞 抗自由基作用 减少心肌缺血再灌注区粒细胞浸润 抑制心肌细胞凋亡

曲美他嗪可防止细胞内 ATP 水平降低，从而确保离子泵和跨膜钠钾流动的正常运作，同时维持细胞稳态 (8)。 还已知 ATP 作为 ADP 对 P2Y1 和 P2Y12 受体作用的拮抗剂 (9,10)，并且高浓度可以抑制 ADP 诱导的血小板聚集 (11,12)。 该药物适合作为心绞痛患者的初始单药治疗，并且由于其不同的作用机制，可作为硝酸盐、β 受体阻滞剂或钙通道拮抗剂无法充分控制症状的患者的辅助治疗。 欧洲协作工作组对曲美他嗪的多中心试验表明，曲美他嗪的抗心绞痛功效与普萘洛尔相当，但不会降低心率-压力乘积或冠状动脉血流量 (13)。 2013 年欧洲心脏病学会 (ESC) 指南考虑了使用曲美他嗪治疗稳定型冠状动脉疾病的可能性，但这是 IIb 类建议 (14)。 目前的建议不考虑这种治疗其他心血管疾病，如慢性心力衰竭 (15) 或急性冠脉综合征 (16,17)。 曲美他嗪在其他冠状动脉疾病中的作用尚未明确 (18)。

曲美他嗪已被视为具有高安全性和耐受性的药物 (19)。 它在临床试验中通常具有很好的耐受性，并且通常在治疗期间仅观察到孤立的不良事件（ADRs-药物不良反应）病例（主要是胃肠道不适，例如 呕吐，恶心）（7）。 还描述了一些其他非常罕见和可逆的副作用，例如血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝功能障碍 (20)。 其他轻微的副作用，例如 也有头痛的报道。 他们中的大多数不被认为与曲美他嗪直接相关 (20)。 然而，一些最近报道的 ADR 需要在更长时间的随访中进行仔细评估。 主要确定的严重 ADR 与帕金森综合症和震颤等相关症状有关 (21)。 值得强调的是，接受曲美他嗪治疗的患者报告的锥体外系症状患病率极低（发生率为0.36/10万人年），停药后一般可逆。

研究人员推测，氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用可能会因曲美他嗪而增强，即 曲美他嗪增强氯吡格雷反应。