Trimetazidin som et supplement til at forbedre Clopidogrel-respons. (TRACER)

Begrundelse og baggrund:

Dobbelt trombocythæmmende behandling med aspirin og clopidogrel repræsenterer standarden for pleje til forebyggelse af tilbagevendende iskæmiske hændelser hos patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI). I mere end 10 år har dobbelt trombocythæmmende behandling med aspirin og clopidogrel været hjørnestenen i behandlingen af ​​patienter med akut koronarsyndrom (ACS). Nogle patienter har dog nedsat Clopidogrel-respons og fortsætter derfor med høj trombocytreaktivitet under behandlingen (HOT-PR), hvilket resulterer i en øget risiko for atherotrombotiske hændelser (1). Dette kan tilskrives flere faktorer, såsom genetiske polymorfier, der regulerer aktiviteten af ​​cytochrom P450 (CYP) 2C19-enzymet, som er nøglen til metabolisering af Clopidogrel til dets aktive metabolit (2,3). Den indrammede advarsel føjet til Clopidogrel-etiketten, der understreger den potentielle risiko for uønskede kardiovaskulære udfald blandt patienter med en "dårlig metabolisator"-genotype og går ind for brugen af ​​anden trombocythæmmende medicin eller alternative doseringsstrategier til disse patienter (4) har ført til undersøgelser af behandlingsmuligheder forbundet med mere optimal blodpladehæmning. Disse omfatter øget Clopidogrel-dosering, tilføjelse af et tredje antiblodplademiddel (f. Cilostazol) og skift til en ny generation af P2Y12-hæmmere (f.eks. Prasugrel eller Ticagrelor). De nye orale P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) receptorhæmmere Prasugrel og Ticagrelor blev godkendt af FDA til klinisk brug i henholdsvis 2009 og 2011 (5).

Aktivering af P2Y12 hæmmer AC, hvilket forårsager et fald i cAMP og VASP-P niveauer og aktivering af P2Y1 forårsager en stigning i intracellulære Ca2+ niveauer. Disse ændringer fremmer blodpladeaggregering ved at ændre de ligandbindende egenskaber af GP IIb/IIIa-receptoren. Hæmning af P2Y12-receptoren undertrykker derfor blodpladeaktivering (5).

Trimetazidin er et klinisk effektivt antianginal middel, som ikke har nogen negative inotrope eller vasodilatoriske egenskaber (6). Det bruges i øjeblikket klinisk i hele Europa og i >80 lande verden over. Det er et cytobeskyttende lægemiddel, der normaliserer metaboliske forstyrrelser ved lav-flow iskæmi via adskillige endnu ikke fuldt forståede virkningsmekanismer (7). Den bedst kendte virkningsmekanisme er dens evne til at hæmme β-oxidation af fri fedtsyre (FFA) (7). De vigtigste cytobeskyttende mekanismer (7) er skitseret i følgende tabel:

FFA-nedbrydningshæmning og glukose-nedbrydningsstimulering Reduktion i mængden af ​​ilt, der er nødvendig for ATP-produktion Reduktion i den cellulære akkumulering af mælkesyre og H+ Reduktion i den cellulære akkumulering af Na+ og Ca2+ Reduktion i ATP-tab til opretholdelse af ionhomeostase Reduktion af uønskede virkninger af overbelastning celler med calcium Antiradikal effekt Reduktion af granulocytinfiltration til det iskæmiske og reperfunderede område af myokardiet Cardiomyocyt apoptosehæmning

Trimetazidin forhindrer et fald i intracellulære ATP-niveauer og sikrer derved den korrekte funktion af ionpumper og transmembran natrium-kalium flow, mens cellulær homeostase opretholdes (8). Det er også kendt, at ATP virker som en antagonist af virkningerne af ADP ved P2Y1- og P2Y12-receptorer (9,10), og at høje koncentrationer kan hæmme ADP-induceret blodpladeaggregation (11,12). Lægemidlet er egnet til initial brug som monoterapi hos patienter med angina pectoris og på grund af dets forskellige virkningsmekanisme som supplerende terapi hos dem med symptomer, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret af nitrater, betablokkere eller calciumkanalantagonister. Multicenterforsøg med Trimetazidin udført af en europæisk samarbejdende arbejdsgruppe har vist, at den antianginale effekt af Trimetazidin er ækvivalent med propranolol, men ikke reducerer hjertefrekvens-trykprodukt eller koronar blodgennemstrømning (13). 2013 European Society of Cardiology-retningslinjerne (ESC) tager muligheden for at bruge Trimetazidin i betragtning som behandling for stabil koronararteriesygdom, men dette er en IIb-anbefaling (14). De nuværende anbefalinger tager ikke hensyn til denne behandling ved andre kardiovaskulære sygdomme som kronisk hjertesvigt (15) eller akutte koronare syndromer (16,17). Trimetazidins rolle i andre koronare tilstande er endnu ikke klart fastlagt (18).

Trimetazidin er blevet behandlet som et lægemiddel med en høj sikkerheds- og tolerabilitetsprofil (19). Det er generelt blevet meget veltolereret i kliniske forsøg, og normalt blev der kun observeret isolerede tilfælde af bivirkninger (bivirkninger-bivirkninger) under behandlingen (hovedsageligt gastrointestinale forstyrrelser, f.eks. opkastning, kvalme) (7). Nogle andre meget sjældne og reversible bivirkninger er også blevet beskrevet, såsom trombocytopeni, agranulocytose og leverdysfunktion (20). Andre mindre negative virkninger f.eks. hovedpine blev også rapporteret. De fleste af dem blev ikke anset for at være direkte relateret til trimetazidin (20). Nogle nyligt rapporterede bivirkninger kræver dog omhyggelig evaluering i længere opfølgning. Den vigtigste identificerede alvorlige bivirkning er forbundet med Parkinsons syndrom og relaterede symptomer såsom tremor (21). Det er værd at understrege, at ekstrapyramidale symptomer rapporteret hos patienter, der får Trimetazidin, har en meget lav prævalens (hyppighed på 0,36/100.000 personår) og er generelt reversible efter medicinabstinenser.

Forskerne postulerer, at hæmningen af ​​trombocytaggregation som reaktion på Clopidogrel kan forstærkes af Trimetazidin, dvs. Trimetazidin øger Clopidogrel-respons.