클로피도그렐 반응을 향상시키기 위한 보조제로서의 트리메타지딘. (TRACER)

근거 및 배경:

아스피린과 클로피도그렐을 병용한 이중 항혈소판 요법은 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 받는 환자의 재발성 허혈 사건 예방을 위한 치료 표준을 나타냅니다. 10년 이상 동안 아스피린과 클로피도그렐을 사용한 이중 항혈소판 요법은 급성관상동맥증후군(ACS) 환자 치료의 초석으로 남아 있습니다. 그러나 일부 환자는 클로피도그렐 반응이 손상되어 높은 치료 중 혈소판 반응성(HOT-PR)이 지속되어 죽상혈전증 사건의 위험이 증가합니다(1). 이것은 클로피도그렐을 활성 대사물로 대사하는 데 중요한 시토크롬 P450(CYP) 2C19 효소의 활성을 조절하는 유전적 다형성과 같은 여러 요인에 기인할 수 있습니다(2,3). 클로피도그렐 라벨에 "대사 불량자" 유전자형을 가진 환자의 심혈관 부작용 위험 가능성을 강조하고 이러한 환자를 위한 다른 항혈소판제 또는 대체 투여 전략의 사용을 옹호하는 박스형 경고(4)는 치료 옵션에 대한 조사로 이어졌습니다. 보다 최적의 혈소판 억제와 관련이 있습니다. 여기에는 클로피도그렐 용량 증가, 세 번째 항혈소판제(예: 항혈소판제) 추가가 포함됩니다. Cilostazol) 및 새로운 세대의 P2Y12 억제제(예: 프라수그렐 또는 티카그렐로). 새로운 경구용 P2Y 퓨리노셉터 12(P2Y12) 수용체 억제제인 ​​Prasugrel과 Ticagrelor는 각각 2009년과 2011년에 FDA의 임상 사용 승인을 받았습니다(5).

P2Y12의 활성화는 AC를 억제하여 cAMP 및 VASP-P 수준을 감소시키고 P2Y1의 활성화는 세포 내 Ca2+ 수준을 증가시킵니다. 이러한 변화는 GP IIb/IIIa 수용체의 리간드 결합 특성을 변경하여 혈소판 응집을 촉진합니다. 따라서 P2Y12 수용체의 억제는 혈소판 활성화를 억제합니다(5).

트리메타지딘은 임상적으로 효과적인 항협심증제로 음성 근수축 또는 혈관확장 특성이 없습니다(6). 현재 유럽 전역과 전 세계 80개국 이상에서 임상적으로 사용되고 있습니다. 이것은 아직 완전히 이해되지 않은 몇 가지 작용 메커니즘을 통해 저유량 허혈의 대사 장애를 정상화하는 세포 보호 약물입니다(7). 가장 잘 알려진 작용 메커니즘은 유리 지방산(FFA)의 β-산화를 억제하는 능력입니다(7). 주요 세포 보호 메커니즘(7)은 다음 표에 요약되어 있습니다.

FFA 분해 억제 및 포도당 분해 자극 ATP 생성에 필요한 산소량 감소 젖산 및 H+의 세포 축적 감소 Na+ 및 Ca2+ 세포 축적 감소 이온 항상성 유지를 위한 ATP 손실 감소 과부하의 부작용 감소 칼슘 함유 세포 항라디칼 효과 심근의 허혈성 및 재관류 영역으로의 과립구 침윤 감소 심근세포 세포사멸 억제

트리메타지딘은 세포 내 ATP 수준의 감소를 방지하여 세포 항상성을 유지하면서 이온 펌프 및 막 횡단 나트륨-칼륨 흐름의 적절한 기능을 보장합니다(8). 또한 ATP는 P2Y1 및 P2Y12 수용체에서 ADP 효과의 길항제 역할을 하고(9,10) 고농도가 ADP 유도 혈소판 응집을 억제할 수 있는 것으로 알려져 있습니다(11,12). 이 약물은 협심증 환자의 초기 단일 요법으로 사용하기에 적합하며 질산염, 베타 차단제 또는 칼슘 채널 길항제로 증상이 충분히 조절되지 않는 환자의 보조 요법으로 작용 기전이 다르기 때문입니다. 유럽 ​​협력 작업 그룹에 의한 Trimetazidine의 다기관 시험에서 Trimetazidine의 항협심증 효능은 프로프라놀롤과 동일하지만 심박수-압력 제품 또는 관상 동맥 혈류를 감소시키지 않는 것으로 나타났습니다(13). 2013년 유럽심장학회(ESC) 가이드라인은 안정적인 관상동맥 질환에 대한 치료제로 트리메타지딘을 사용할 가능성을 고려했지만, 이는 IIb 권장사항입니다(14). 현재 권장 사항은 만성 심부전(15) 또는 급성 관상 동맥 증후군(16,17)과 같은 다른 심혈관 질환에서 이 치료를 고려하지 않습니다. 다른 관상 동맥 조건에서 Trimetazidine의 역할은 아직 명확하게 확립되지 않았습니다(18).

트리메타지딘은 안전성과 내약성이 높은 약물로 취급되었습니다(19). 일반적으로 임상 시험에서 내약성이 매우 우수하며 일반적으로 치료 중 이상 반응(ADR-약물 이상 반응)의 고립된 사례만 관찰되었습니다(주로 위장관 장애, 예: 구토, 메스꺼움) (7). 혈소판 감소증, 무과립구증 및 간 기능 장애와 같은 매우 드물고 가역적인 다른 부작용도 설명되었습니다(20). 기타 경미한 부작용 예. 두통도 보고되었다. 이들 중 대부분은 Trimetazidine과 직접적인 관련이 있는 것으로 간주되지 않았다(20). 그러나 최근에 보고된 일부 이상반응은 더 긴 추적 관찰에서 신중한 평가가 필요합니다. 주요 확인된 심각한 ADR은 파킨슨 증후군 및 떨림과 같은 관련 증상과 관련이 있습니다(21). 트리메타지딘을 투여받은 환자에서 보고된 추체외로 증상은 유병률이 매우 낮고(발병률 0.36/100,000인년) 일반적으로 약물 중단 후 가역적이라는 점을 강조할 가치가 있습니다.

연구자들은 클로피도그렐에 대한 반응으로 혈소판 응집 억제가 트리메타지딘, 즉 트리메타지딘은 클로피도그렐 반응을 향상시킵니다.