Trimetazidina come coadiuvante per migliorare la risposta al clopidogrel. (TRACER)

Motivazione e sfondo:

La duplice terapia antipiastrinica con Aspirina e Clopidogrel rappresenta lo standard di cura per la prevenzione degli eventi ischemici ricorrenti nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Per più di 10 anni, la doppia terapia antipiastrinica con Aspirina e Clopidogrel è rimasta la pietra angolare del trattamento per i pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA). Tuttavia, alcuni pazienti hanno una risposta compromessa di Clopidogrel e quindi persistono con un'elevata reattività piastrinica durante il trattamento (HOT-PR) con conseguente aumento del rischio di eventi aterotrombotici (1). Ciò può essere attribuito a diversi fattori come i polimorfismi genetici che regolano l'attività dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 2C19, che è fondamentale per metabolizzare Clopidogrel nel suo metabolita attivo (2,3). L'avvertenza nel riquadro aggiunta all'etichetta di Clopidogrel, che sottolinea il potenziale rischio di esiti cardiovascolari avversi tra i pazienti con un genotipo "metabolizzatore lento" e sostiene l'uso di altri farmaci antipiastrinici o strategie di dosaggio alternative per questi pazienti (4) ha portato a indagini sulle opzioni terapeutiche associato a un'inibizione piastrinica più ottimale. Questi includono l'aumento del dosaggio di Clopidogrel, l'aggiunta di un terzo agente antipiastrinico (ad es. cilostazolo) e passando a un inibitore P2Y12 di nuova generazione (ad es. Prasugrel o Ticagrelor). I nuovi inibitori orali del recettore P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) Prasugrel e Ticagrelor sono stati approvati dalla FDA per l'uso clinico rispettivamente nel 2009 e nel 2011 (5).

L'attivazione di P2Y12 inibisce l'AC, causando una diminuzione dei livelli di cAMP e VASP-P e l'attivazione di P2Y1 causa un aumento dei livelli intracellulari di Ca2+. Questi cambiamenti promuovono l'aggregazione piastrinica alterando le proprietà di legame del recettore GP IIb/IIIa. L'inibizione del recettore P2Y12 quindi sopprime l'attivazione piastrinica (5).

La trimetazidina è un agente antianginoso clinicamente efficace che non ha proprietà inotrope negative o vasodilatatorie (6). Attualmente è utilizzato clinicamente in tutta Europa e in più di 80 paesi in tutto il mondo. È un farmaco citoprotettivo che normalizza i disturbi metabolici nell'ischemia a basso flusso attraverso diversi meccanismi d'azione non ancora del tutto chiari (7). Il meccanismo d'azione più noto è la sua capacità di inibire la β-ossidazione degli acidi grassi liberi (FFA) (7). I principali meccanismi citoprotettivi (7) sono descritti nella tabella seguente:

Inibizione della disgregazione degli FFA e stimolazione della disgregazione del glucosio Riduzione della quantità di ossigeno necessaria per la produzione di ATP Riduzione dell'accumulo cellulare di acido lattico e H+ Riduzione dell'accumulo cellulare di Na+ e Ca2+ Riduzione delle perdite di ATP per il mantenimento dell'omeostasi ionica Riduzione degli effetti avversi del sovraccarico cellule con calcio Effetto antiradicalico Riduzione dell'infiltrazione di granulociti nell'area ischemica e riperfusa del miocardio Inibizione dell'apoptosi del cardiomiocita

La trimetazidina previene la diminuzione dei livelli intracellulari di ATP, garantendo così il corretto funzionamento delle pompe ioniche e del flusso transmembrana sodio-potassio mantenendo l'omeostasi cellulare (8). È anche noto che l'ATP agisce come un antagonista degli effetti dell'ADP sui recettori P2Y1 e P2Y12 (9,10) e che alte concentrazioni possono inibire l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP (11,12). Il farmaco è adatto per l'uso iniziale come monoterapia in pazienti con angina pectoris e per il suo diverso meccanismo d'azione come terapia aggiuntiva in quelli con sintomi non sufficientemente controllati da nitrati, beta-bloccanti o antagonisti dei canali del calcio. Studi multicentrici sulla trimetazidina condotti da un gruppo di lavoro collaborativo europeo hanno dimostrato che l'efficacia antianginosa della trimetazidina è equivalente a quella del propranololo ma non riduce il prodotto della frequenza cardiaca o il flusso sanguigno coronarico (13). Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) del 2013 prendono in considerazione la possibilità di utilizzare la trimetazidina come trattamento per la malattia coronarica stabile, tuttavia, questa è una raccomandazione IIb (14). Le attuali raccomandazioni non considerano questo trattamento in altre malattie cardiovascolari come l'insufficienza cardiaca cronica (15) o le sindromi coronariche acute (16,17). Il ruolo della trimetazidina in altre condizioni coronariche deve ancora essere chiaramente stabilito (18).

La trimetazidina è stata trattata come un farmaco con un elevato profilo di sicurezza e tollerabilità (19). È stato generalmente molto ben tollerato negli studi clinici e di solito sono stati osservati solo casi isolati di eventi avversi (reazioni avverse al farmaco ADR) durante il trattamento (principalmente disturbi gastrointestinali, ad es. vomito, nausea) (7). Sono stati descritti anche alcuni altri effetti avversi molto rari e reversibili come trombocitopenia, agranulocitosi e disfunzione epatica (20). Altri effetti avversi minori, ad es. sono stati segnalati anche mal di testa. La maggior parte di essi non è stata considerata direttamente correlata alla trimetazidina (20). Tuttavia, alcune ADR segnalate di recente richiedono un'attenta valutazione in un follow-up più lungo. La principale ADR grave identificata è collegata alla sindrome di Parkinson e ai sintomi correlati come il tremore (21). Vale la pena sottolineare che i sintomi extrapiramidali riportati nei pazienti trattati con trimetazidina hanno una prevalenza molto bassa (incidenza di 0,36/100.000 anni-persona) e sono generalmente reversibili dopo la sospensione del farmaco.

I ricercatori postulano che l'inibizione dell'aggregazione piastrinica in risposta a Clopidogrel possa essere accentuata dalla Trimetazidina, cioè Trimetazidina migliora la risposta di Clopidogrel.