Триметазидин как вспомогательное средство для усиления ответа на клопидогрел. (TRACER)

Обоснование и предыстория:

Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелем представляет собой стандарт лечения для предотвращения повторных ишемических событий у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелем уже более 10 лет остается краеугольным камнем лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако у некоторых пациентов наблюдается нарушение ответа на клопидогрел и, таким образом, сохраняется высокая реактивность тромбоцитов во время лечения (HOT-PR), что приводит к повышенному риску атеротромботических событий (1). Это может быть связано с несколькими факторами, такими как генетический полиморфизм, регулирующий активность фермента цитохрома P450 (CYP) 2C19, который играет ключевую роль в метаболизме клопидогреля в его активный метаболит (2,3). Предупреждение в рамке, добавленное к этикетке клопидогрела, подчеркивающее потенциальный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с генотипом «слабый метаболизм» и призывающее к использованию других антитромбоцитарных препаратов или альтернативных стратегий дозирования для этих пациентов (4), привело к исследованиям вариантов лечения. связано с более оптимальным ингибированием тромбоцитов. К ним относятся увеличение дозы клопидогреля, добавление третьего антиагреганта (например, цилостазол) и переход на ингибитор P2Y12 нового поколения (например, Прасугрел или Тикагрелор). Новые пероральные ингибиторы рецептора P2Y пуринорецептора 12 (P2Y12) прасугрел и тикагрелор были одобрены FDA для клинического применения в 2009 и 2011 годах соответственно (5).

Активация P2Y12 ингибирует AC, вызывая снижение уровней цАМФ и VASP-P, а активация P2Y1 вызывает повышение внутриклеточного уровня Ca2+. Эти изменения способствуют агрегации тромбоцитов за счет изменения лигандсвязывающих свойств рецептора GP IIb/IIIa. Таким образом, ингибирование рецептора P2Y12 подавляет активацию тромбоцитов (5).

Триметазидин является клинически эффективным антиангинальным средством, не обладающим отрицательными инотропными или сосудорасширяющими свойствами (6). В настоящее время он клинически используется по всей Европе и более чем в 80 странах мира. Это цитопротекторный препарат, нормализующий метаболические нарушения при малопотоковой ишемии за счет нескольких еще не до конца изученных механизмов действия (7). Наиболее известным механизмом действия является его способность ингибировать β-окисление свободных жирных кислот (СЖК) (7). Основные цитопротекторные механизмы (7) представлены в следующей таблице:

Ингибирование распада СЖК и стимуляция распада глюкозы Уменьшение количества кислорода, необходимого для производства АТФ Уменьшение клеточного накопления молочной кислоты и H+ Уменьшение клеточного накопления Na+ и Ca2+ Уменьшение потерь АТФ для поддержания ионного гомеостаза Уменьшение побочных эффектов перегрузки клетки с кальцием Антирадикальное действие Уменьшение гранулоцитарной инфильтрации в области ишемии и реперфузии миокарда Ингибирование апоптоза кардиомиоцитов

Триметазидин предотвращает снижение уровня внутриклеточного АТФ, тем самым обеспечивая правильное функционирование ионных насосов и трансмембранный натрий-калиевый поток при сохранении клеточного гомеостаза (8). Также известно, что АТФ действует как антагонист эффектов АДФ на рецепторы P2Y1 и P2Y12 (9,10) и что высокие концентрации могут ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (11,12). Препарат подходит для начального применения в качестве монотерапии у пациентов со стенокардией и из-за его различного механизма действия в качестве дополнительной терапии у пациентов с симптомами, недостаточно контролируемыми нитратами, бета-блокаторами или антагонистами кальциевых каналов. Многоцентровые исследования триметазидина, проведенные совместной европейской рабочей группой, показали, что антиангинальная эффективность триметазидина эквивалентна эффективности пропранолола, но не снижает произведение частоты сердечных сокращений на давление или коронарный кровоток (13). В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 г. учитывается возможность использования триметазидина для лечения стабильной ишемической болезни сердца, однако это рекомендация IIb (14). Текущие рекомендации не рассматривают это лечение при других сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как хроническая сердечная недостаточность (15) или острые коронарные синдромы (16,17). Роль триметазидина при других коронарных заболеваниях еще предстоит четко установить (18).

Триметазидин считается препаратом с высоким профилем безопасности и переносимости (19). Как правило, в клинических испытаниях он очень хорошо переносился, и обычно во время лечения наблюдались только отдельные случаи нежелательных явлений (НЛР-побочные реакции на лекарства) (в основном желудочно-кишечные расстройства, например, желудочно-кишечные расстройства). рвота, тошнота) (7). Также были описаны некоторые другие очень редкие и обратимые побочные эффекты, такие как тромбоцитопения, агранулоцитоз и дисфункция печени (20). Другие незначительные побочные эффекты, например. также сообщалось о головной боли. Большинство из них не считались непосредственно связанными с триметазидином (20). Тем не менее, некоторые недавно зарегистрированные нежелательные реакции требуют тщательной оценки при более длительном наблюдении. Основной выявленный серьезный НРР связан с синдромом Паркинсона и сопутствующими симптомами, такими как тремор (21). Следует подчеркнуть, что экстрапирамидные симптомы, отмеченные у пациентов, получающих триметазидин, имеют очень низкую распространенность (частота возникновения 0,36/100 000 человеко-лет) и, как правило, обратимы после отмены препарата.

Исследователи постулируют, что ингибирование агрегации тромбоцитов в ответ на клопидогрел может усиливаться триметазидином, т.е. Триметазидин усиливает реакцию клопидогреля.