Trimetazidin jako doplněk ke zvýšení odpovědi na klopidogrel. (TRACER)

Odůvodnění a pozadí:

Duální protidestičková léčba Aspirinem a Clopidogrelem představuje standard péče v prevenci recidivujících ischemických příhod u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI). Základním kamenem léčby pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) zůstává po více než 10 let duální protidestičková léčba Aspirinem a Clopidogrelem. Někteří pacienti však mají poškozenou odpověď na klopidogrel, a tak přetrvávají s vysokou reaktivitou destiček při léčbě (HOT-PR), což má za následek zvýšené riziko aterotrombotických příhod (1). To lze přičíst několika faktorům, jako jsou genetické polymorfismy regulující aktivitu enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C19, který je klíčový pro metabolizaci klopidogrelu na jeho aktivní metabolit (2,3). Varování v rámečku přidané na štítek Clopidogrel zdůrazňující potenciální riziko nepříznivých kardiovaskulárních výsledků u pacientů s genotypem „slabého metabolizátora“ a obhajující použití jiných protidestičkových léků nebo alternativních strategií dávkování u těchto pacientů (4) vedlo ke zkoumání možností léčby spojené s optimálnější inhibicí krevních destiček. Patří mezi ně zvýšení dávkování Clopidogrelu, přidání třetího protidestičkového přípravku (např. Cilostazol) a přechod na novou generaci inhibitoru P2Y12 (např. prasugrel nebo ticagrelor). Nové perorální inhibitory receptoru purinoceptoru P2Y 12 (P2Y12) Prasugrel a Ticagrelor byly schváleny FDA pro klinické použití v roce 2009 a 2011 (5).

Aktivace P2Y12 inhibuje AC, což způsobuje pokles hladin cAMP a VASP-P a aktivace P2Y1 způsobuje zvýšení intracelulárních hladin Ca2+. Tyto změny podporují agregaci krevních destiček změnou vazebných vlastností ligandu receptoru GP IIb/IIIa. Inhibice receptoru P2Y12 tedy potlačuje aktivaci krevních destiček (5).

Trimetazidin je klinicky účinná antianginózní látka, která nemá žádné negativní inotropní nebo vazodilatační vlastnosti (6). V současné době se klinicky používá v celé Evropě a ve více než 80 zemích světa. Jde o cytoprotektivní léčivo, které normalizuje metabolické poruchy u ischemie s nízkým průtokem prostřednictvím několika dosud ne zcela objasněných mechanismů účinku (7). Nejznámějším mechanismem účinku je jeho schopnost inhibovat β-oxidaci volných mastných kyselin (FFA) (7). Hlavní cytoprotektivní mechanismy (7) jsou uvedeny v následující tabulce:

Inhibice odbourávání FFA a stimulace odbourávání glukózy Snížení množství kyslíku potřebného pro tvorbu ATP Snížení buněčné akumulace kyseliny mléčné a H+ Snížení buněčné akumulace Na+ a Ca2+ Snížení ztrát ATP pro udržení homeostázy iontů Snížení nežádoucích účinků přetížení buňky s vápníkem Antiradikálový efekt Redukce infiltrace granulocytů do ischemické a reperfuzní oblasti myokardu Inhibice apoptózy kardiomyocytů

Trimetazidin zabraňuje poklesu intracelulárních hladin ATP, čímž zajišťuje správné fungování iontových pump a transmembránového sodíko-draslíkového toku při zachování buněčné homeostázy (8). Je také známo, že ATP působí jako antagonista účinků ADP na receptorech P2Y1 a P2Y12 (9,10) a že vysoké koncentrace mohou inhibovat ADP-indukovanou agregaci krevních destiček (11,12). Lék je vhodný pro počáteční použití jako monoterapie u pacientů s anginou pectoris a pro svůj odlišný mechanismus účinku jako doplňková léčba u pacientů s nedostatečnou kontrolou symptomů nitráty, betablokátory nebo antagonisty kalciových kanálů. Multicentrické studie trimetazidinu provedené evropskou spolupracující pracovní skupinou prokázaly, že antianginózní účinnost trimetazidinu je ekvivalentní účinnosti propranololu, ale nesnižuje součin srdeční frekvence a tlaku ani koronární průtok krve [13]. Pokyny Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2013 berou v úvahu možnost použití trimetazidinu jako léčby stabilního onemocnění koronárních tepen – jedná se však o doporučení IIb (14). Současná doporučení neuvažují s touto léčbou u jiných kardiovaskulárních onemocnění, jako je chronické srdeční selhání (15) nebo akutní koronární syndromy (16,17). Úloha trimetazidinu u jiných koronárních onemocnění musí být ještě jasně stanovena [18].

Trimetazidin byl léčen jako lék s vysokým profilem bezpečnosti a snášenlivosti (19). V klinických studiích byl obecně velmi dobře snášen a obvykle byly během léčby pozorovány pouze ojedinělé případy nežádoucích účinků (ADRs-adverse drug responses) (hlavně gastrointestinální poruchy, např. zvracení, nevolnost) (7). Byly také popsány některé další velmi vzácné a reverzibilní nežádoucí účinky, jako je trombocytopenie, agranulocytóza a jaterní dysfunkce (20). Jiné menší nežádoucí účinky, např. byly hlášeny také bolesti hlavy. Většina z nich nebyla považována za přímo související s trimetazidinem (20). Některé nedávno hlášené nežádoucí účinky však vyžadují pečlivé vyhodnocení při delším sledování. Hlavní identifikovaná závažná ADR je spojena s Parkinsonovým syndromem a souvisejícími příznaky, jako je třes (21). Je třeba zdůraznit, že extrapyramidové symptomy hlášené u pacientů užívajících trimetazidin mají velmi nízkou prevalenci (výskyt 0,36/100 000 osoboroků) a jsou obecně reverzibilní po vysazení léku.

Výzkumníci předpokládají, že inhibice agregace krevních destiček v reakci na klopidogrel může být zvýrazněna trimetazidinem, tj. Trimetazidin zvyšuje odpověď klopidogrelu.