Trimétazidine en tant que complément pour améliorer la réponse au clopidogrel. (TRACER)

Justification et contexte :

La bithérapie antiplaquettaire avec l'aspirine et le clopidogrel représente la norme de soins pour la prévention des événements ischémiques récurrents chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP). Depuis plus de 10 ans, la bithérapie antiplaquettaire Aspirine et Clopidogrel reste la pierre angulaire du traitement des patients atteints du syndrome coronarien aigu (SCA). Cependant, certains patients ont une réponse altérée au Clopidogrel et persistent donc avec une réactivité plaquettaire élevée pendant le traitement (HOT-PR) entraînant un risque accru d'événements athérothrombotiques (1). Cela peut être attribué à plusieurs facteurs tels que les polymorphismes génétiques régulant l'activité de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 2C19, qui est essentielle pour métaboliser le Clopidogrel en son métabolite actif (2,3). L'avertissement encadré ajouté à l'étiquette du Clopidogrel soulignant le risque potentiel d'issues cardiovasculaires indésirables chez les patients présentant un génotype « métaboliseur lent » et préconisant l'utilisation d'autres médicaments antiplaquettaires ou d'autres stratégies de dosage pour ces patients (4) a conduit à des recherches sur les options de traitement associée à une inhibition plaquettaire plus optimale. Ceux-ci comprennent l'augmentation de la posologie de Clopidogrel, l'ajout d'un troisième agent antiplaquettaire (par ex. Cilostazol) et le passage à un inhibiteur P2Y12 de nouvelle génération (par ex. Prasugrel ou Ticagrelor). Les nouveaux inhibiteurs oraux des récepteurs P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) Prasugrel et Ticagrelor ont été approuvés par la FDA pour une utilisation clinique en 2009 et 2011 respectivement (5).

L'activation de P2Y12 inhibe l'AC, provoquant une diminution des niveaux d'AMPc et de VASP-P et l'activation de P2Y1 provoque une augmentation des niveaux de Ca2+ intracellulaire. Ces modifications favorisent l'agrégation plaquettaire en modifiant les propriétés de liaison au ligand du récepteur GP IIb/IIIa. L'inhibition du récepteur P2Y12 supprime donc l'activation plaquettaire (5).

La trimétazidine est un agent anti-angineux cliniquement efficace qui n'a pas de propriétés inotropes négatives ou vasodilatatrices (6). Il est actuellement utilisé cliniquement dans toute l'Europe et dans plus de 80 pays à travers le monde. C'est un médicament cytoprotecteur qui normalise les perturbations métaboliques dans l'ischémie à faible débit via plusieurs mécanismes d'action encore mal compris (7). Le mécanisme d'action le plus connu est sa capacité à inhiber la β-oxydation des acides gras libres (FFA) (7). Les principaux mécanismes cytoprotecteurs (7) sont décrits dans le tableau suivant :

Inhibition de la dégradation des FFA et stimulation de la dégradation du glucose Réduction de la quantité d'oxygène nécessaire à la production d'ATP Réduction de l'accumulation cellulaire d'acide lactique et de H+ Réduction de l'accumulation cellulaire de Na+ et Ca2+ Réduction des pertes d'ATP pour le maintien de l'homéostasie ionique Réduction des effets indésirables de la surcharge cellules avec du calcium Effet anti-radicalaire Réduction de l'infiltration des granulocytes dans la zone ischémique et reperfusée du myocarde Inhibition de l'apoptose des cardiomyocytes

La trimétazidine prévient la diminution du taux d'ATP intracellulaire, assurant ainsi le bon fonctionnement des pompes ioniques et du flux transmembranaire sodium-potassium tout en maintenant l'homéostasie cellulaire (8). Il est également connu que l'ATP agit comme un antagoniste des effets de l'ADP sur les récepteurs P2Y1 et P2Y12 (9,10) et que des concentrations élevées peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP (11,12). Le médicament convient à une utilisation initiale en monothérapie chez les patients souffrant d'angine de poitrine et en raison de son mécanisme d'action différent en tant que traitement d'appoint chez ceux dont les symptômes ne sont pas suffisamment contrôlés par les nitrates, les bêta-bloquants ou les antagonistes des canaux calciques. Des essais multicentriques de la Trimétazidine par un groupe de travail collaboratif européen ont démontré que l'efficacité anti-angineuse de la Trimétazidine est équivalente à celle du propranolol mais ne réduit pas le produit fréquence-pression cardiaque ou le débit sanguin coronaire (13). Les directives de la Société européenne de cardiologie (ESC) de 2013 prennent en considération la possibilité d'utiliser la trimétazidine comme traitement de la maladie coronarienne stable, mais il s'agit d'une recommandation IIb (14). Les recommandations actuelles n'envisagent pas ce traitement dans d'autres maladies cardiovasculaires telles que l'insuffisance cardiaque chronique (15) ou les syndromes coronariens aigus (16,17). Le rôle de la trimétazidine dans d'autres affections coronariennes n'a pas encore été clairement établi (18).

La trimétazidine a été traitée comme un médicament avec un profil d'innocuité et de tolérabilité élevé (19). Il a été généralement très bien toléré dans les essais cliniques et généralement seuls des cas isolés d'effets indésirables (effets indésirables des médicaments) ont été observés pendant le traitement (principalement des troubles gastro-intestinaux, par ex. vomissements, nausées) (7). Certains autres effets indésirables très rares et réversibles ont également été décrits tels que la thrombocytopénie, l'agranulocytose et le dysfonctionnement hépatique (20). Autres effets indésirables mineurs, par ex. des maux de tête ont également été signalés. La plupart d'entre eux n'étaient pas considérés comme directement liés à la trimétazidine (20). Cependant, certains effets indésirables signalés récemment nécessitent une évaluation minutieuse dans le cadre d'un suivi plus long. Le principal effet indésirable grave identifié est lié au syndrome de Parkinson et aux symptômes associés tels que les tremblements (21). Il convient de souligner que les symptômes extrapyramidaux rapportés chez les patients recevant de la trimétazidine ont une très faible prévalence (incidence de 0,36/100 000 personnes-années) et sont généralement réversibles après l'arrêt du médicament.

Les investigateurs postulent que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire en réponse au Clopidogrel peut être accentuée par la Trimétazidine, c'est-à-dire La trimétazidine améliore la réponse du Clopidogrel.