Trimetazidin som ett komplement för att förbättra Clopidogrel Response. (TRACER)

Motiv och bakgrund:

Dubbel trombocythämmande behandling med aspirin och klopidogrel representerar standarden på vården för att förebygga återkommande ischemiska händelser hos patienter som genomgår perkutan koronar intervention (PCI). I mer än 10 år har dubbel trombocytbehandling med aspirin och klopidogrel förblivit hörnstenen i behandlingen för patienter med akut koronarsyndrom (ACS). Vissa patienter har dock försämrat Clopidogrel-svar och kvarstår därför med hög trombocytreaktivitet under behandling (HOT-PR) vilket resulterar i en ökad risk för aterotrombotiska händelser (1). Detta kan tillskrivas flera faktorer såsom genetiska polymorfismer som reglerar aktiviteten av cytokrom P450 (CYP) 2C19-enzymet, vilket är nyckeln till att metabolisera Clopidogrel till dess aktiva metabolit (2,3). Den förpackade varningen som läggs till Clopidogrel-etiketten som understryker den potentiella risken för ogynnsamma kardiovaskulära utfall bland patienter med genotypen "dålig metaboliserare" och som förespråkar användningen av andra trombocythämmande mediciner eller alternativa doseringsstrategier för dessa patienter (4) har lett till undersökningar av behandlingsalternativ förknippas med mer optimal trombocythämning. Dessa inkluderar ökad dosering av Clopidogrel, tillsats av ett tredje trombocythämmande medel (t. Cilostazol) och byte till en ny generation P2Y12-hämmare (t.ex. Prasugrel eller Ticagrelor). De nya orala P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) receptorhämmarna Prasugrel och Ticagrelor godkändes av FDA för klinisk användning 2009 respektive 2011 (5).

Aktivering av P2Y12 hämmar AC, vilket orsakar en minskning av cAMP- och VASP-P-nivåer och aktivering av P2Y1 orsakar en ökning av intracellulära Ca2+-nivåer. Dessa förändringar främjar trombocytaggregation genom att förändra de ligandbindande egenskaperna hos GP Ilb/IIIa-receptorn. Hämning av P2Y12-receptorn undertrycker därför trombocytaktivering (5).

Trimetazidin är ett kliniskt effektivt antianginal medel som inte har några negativa inotropa eller vasodilaterande egenskaper (6). Det används för närvarande kliniskt i hela Europa och i >80 länder över hela världen. Det är ett cytoprotektivt läkemedel som normaliserar metabola störningar vid lågflödesischemi via flera ännu inte helt förstådda verkningsmekanismer (7). Den mest kända verkningsmekanismen är dess förmåga att hämma β-oxidation av fri fettsyra (FFA) (7). De viktigaste cytoprotektiva mekanismerna (7) beskrivs i följande tabell:

FFA-nedbrytningshämning och glukosnedbrytningsstimulering Minskning av mängden syre som krävs för ATP-produktion Minskning av cellulär ackumulering av mjölksyra och H+ Minskning av cellulär ackumulering av Na+ och Ca2+ Minskning av ATP-förluster för att upprätthålla jonhomeostas Minskning av negativa effekter av överbelastning celler med kalcium Antiradikal effekt Minskning av granulocytinfiltration till det ischemiska och reperfuserade området av myokardiet Kardiomyocytapoptoshämning

Trimetazidin förhindrar en minskning av intracellulära ATP-nivåer, och säkerställer därigenom att jonpumpar fungerar korrekt och det transmembrana natrium-kaliumflödet samtidigt som cellulär homeostas bibehålls (8). Det är också känt att ATP fungerar som en antagonist av effekterna av ADP vid P2Y1- och P2Y12-receptorer (9,10) och att höga koncentrationer kan hämma ADP-inducerad trombocytaggregation (11,12). Läkemedlet är lämpligt för initial användning som monoterapi hos patienter med angina pectoris och på grund av dess olika verkningsmekanism som tilläggsterapi hos patienter med symtom som inte kontrolleras tillräckligt av nitrater, betablockerare eller kalciumkanalantagonister. Multicenterförsök av Trimetazidin av en europeisk samarbetsgrupp har visat att den antianginala effekten av Trimetazidin är likvärdig med propranolol men inte minskar hjärtfrekvens-tryckprodukten eller kranskärlsblodflödet (13). 2013 års riktlinjer för European Society of Cardiology (ESC) tar hänsyn till möjligheten att använda Trimetazidin som behandling för stabil kranskärlssjukdom, men detta är en IIb-rekommendation (14). De nuvarande rekommendationerna beaktar inte denna behandling vid andra hjärt-kärlsjukdomar såsom kronisk hjärtsvikt (15) eller akuta kranskärlssyndrom (16,17). Trimetazidins roll vid andra kranskärlssjukdomar har ännu inte klarlagts (18).

Trimetazidin har behandlats som ett läkemedel med hög säkerhets- och tolerabilitetsprofil (19). Det har generellt tolererats mycket väl i kliniska prövningar och vanligtvis observerades endast enstaka fall av biverkningar (ADRs-biverkningar) under behandlingen (främst gastrointestinala störningar t.ex. kräkningar, illamående) (7). Vissa andra mycket sällsynta och reversibla biverkningar har också beskrivits såsom trombocytopeni, agranulocytos och leverdysfunktion (20). Andra mindre negativa effekter t.ex. huvudvärk rapporterades också. De flesta av dem ansågs inte vara direkt relaterade till trimetazidin (20). Vissa nyligen rapporterade biverkningar kräver dock noggrann utvärdering vid längre uppföljning. Den huvudsakliga identifierade allvarliga biverkningen är kopplad till Parkinsons syndrom och relaterade symtom som tremor (21). Det är värt att betona att extrapyramidala symtom som rapporterats hos patienter som får Trimetazidin har en mycket låg prevalens (incidens på 0,36/100 000 personår) och är i allmänhet reversibla efter utsättning av läkemedel.

Utredarna postulerar att hämningen av trombocytaggregationen som svar på Clopidogrel kan accentueras av Trimetazidin, dvs. Trimetazidin förstärker Clopidogrel-svaret.