Trimetazidina como complemento para mejorar la respuesta al clopidogrel. (TRACER)

Justificación y antecedentes:

La terapia antiplaquetaria dual con aspirina y clopidogrel representa el estándar de atención para la prevención de eventos isquémicos recurrentes en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). Durante más de 10 años, la terapia antiplaquetaria dual con aspirina y clopidogrel ha sido la piedra angular del tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Sin embargo, algunos pacientes tienen una respuesta alterada de Clopidogrel y, por lo tanto, persisten con una alta reactividad plaquetaria durante el tratamiento (HOT-PR), lo que resulta en un mayor riesgo de eventos aterotrombóticos (1). Esto se puede atribuir a varios factores, como los polimorfismos genéticos que regulan la actividad de la enzima citocromo P450 (CYP) 2C19, que es clave para metabolizar el clopidogrel en su metabolito activo (2,3). El recuadro de advertencia agregado a la etiqueta de Clopidogrel que subraya el riesgo potencial de resultados cardiovasculares adversos entre pacientes con un genotipo de "metabolizador lento" y recomienda el uso de otros medicamentos antiplaquetarios o estrategias de dosificación alternativas para estos pacientes (4) ha llevado a investigaciones de opciones de tratamiento. asociado con una inhibición plaquetaria más óptima. Estos incluyen aumentar la dosis de clopidogrel, agregar un tercer agente antiplaquetario (p. cilostazol) y cambiar a un inhibidor de P2Y12 de nueva generación (p. prasugrel o ticagrelor). Los nuevos inhibidores orales del receptor del purinoceptor 12 (P2Y12) P2Y Prasugrel y Ticagrelor fueron aprobados por la FDA para uso clínico en 2009 y 2011 respectivamente (5).

La activación de P2Y12 inhibe la CA, provocando una disminución de los niveles de AMPc y VASP-P y la activación de P2Y1 provoca un aumento de los niveles de Ca2+ intracelular. Estos cambios promueven la agregación plaquetaria al alterar las propiedades de unión a ligandos del receptor GP IIb/IIIa. Por lo tanto, la inhibición del receptor P2Y12 suprime la activación plaquetaria (5).

La trimetazidina es un agente antianginoso clínicamente efectivo que no tiene propiedades vasodilatadoras o inotrópicas negativas (6). Actualmente se usa clínicamente en toda Europa y en más de 80 países en todo el mundo. Es un fármaco citoprotector que normaliza las alteraciones metabólicas en la isquemia de bajo flujo a través de varios mecanismos de acción aún no del todo conocidos (7). El mecanismo de acción más conocido es su capacidad para inhibir la β-oxidación de ácidos grasos libres (FFA) (7). Los principales mecanismos citoprotectores (7) se describen en la siguiente tabla:

Inhibición de la degradación de FFA y estimulación de la degradación de glucosa Reducción de la cantidad de oxígeno necesaria para la producción de ATP Reducción de la acumulación celular de ácido láctico y H+ Reducción de la acumulación celular de Na+ y Ca2+ Reducción de las pérdidas de ATP para mantener la homeostasis iónica Reducción de los efectos adversos de la sobrecarga células con calcio Efecto antirradicales Reducción de la infiltración de granulocitos en la zona isquémica y reperfundida del miocardio Inhibición de la apoptosis de los cardiomiocitos

La trimetazidina previene la disminución de los niveles de ATP intracelular, asegurando así el correcto funcionamiento de las bombas iónicas y el flujo de sodio-potasio transmembrana, manteniendo la homeostasis celular (8). También se sabe que el ATP actúa como antagonista de los efectos del ADP en los receptores P2Y1 y P2Y12 (9,10) y que altas concentraciones pueden inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP (11,12). El fármaco es adecuado para uso inicial como monoterapia en pacientes con angina de pecho y debido a su diferente mecanismo de acción como terapia adyuvante en aquellos con síntomas que no se controlan suficientemente con nitratos, bloqueadores beta o antagonistas de los canales de calcio. Los ensayos multicéntricos de trimetazidina realizados por un grupo de trabajo colaborativo europeo han demostrado que la eficacia antianginosa de la trimetazidina es equivalente a la del propranolol, pero no reduce el producto de la frecuencia cardíaca y la presión ni el flujo sanguíneo coronario (13). Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2013 consideran la posibilidad de utilizar trimetazidina como tratamiento para la enfermedad arterial coronaria estable; sin embargo, esta es una recomendación IIb (14). Las recomendaciones actuales no contemplan este tratamiento en otras enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca crónica (15) o los síndromes coronarios agudos (16,17). Aún no se ha establecido claramente el papel de la trimetazidina en otras afecciones coronarias (18).

La trimetazidina ha sido tratada como un fármaco con un alto perfil de seguridad y tolerabilidad (19). En general, se ha tolerado muy bien en los ensayos clínicos y, por lo general, solo se observaron casos aislados de eventos adversos (RAM, reacciones adversas a medicamentos) durante el tratamiento (principalmente trastornos gastrointestinales, p. vómitos, náuseas) (7). También se han descrito otros efectos adversos muy raros y reversibles como trombocitopenia, agranulocitosis y disfunción hepática (20). Otros efectos adversos menores, p. También se informaron dolores de cabeza. La mayoría de ellos no se consideró que estuvieran directamente relacionados con la trimetazidina (20). Sin embargo, algunas RAM notificadas recientemente requieren una evaluación cuidadosa en un seguimiento más prolongado. La principal RAM grave identificada está relacionada con el síndrome de Parkinson y síntomas relacionados, como el temblor (21). Vale la pena enfatizar que los síntomas extrapiramidales informados en pacientes que reciben trimetazidina tienen una prevalencia muy baja (incidencia de 0,36/100.000 personas-año) y generalmente son reversibles después de la suspensión del fármaco.

Los investigadores postulan que la inhibición de la agregación plaquetaria en respuesta al clopidogrel puede verse acentuada por la trimetazidina, es decir, La trimetazidina mejora la respuesta al clopidogrel.