Trimetatsidiini lisäaineena klopidogreelivasteen tehostamisessa. (TRACER)

Perustelut ja tausta:

Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito aspiriinin ja klopidogreelin kanssa edustaa hoidon standardia toistuvien iskeemisten tapahtumien ehkäisyssä potilailla, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI). Yli 10 vuoden ajan kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito aspiriinin ja klopidogreelin kanssa on pysynyt akuutin sepelvaltimotaudin (ACS) potilaiden hoidon kulmakivenä. Joillakin potilailla klopidogreelivaste on kuitenkin heikentynyt, ja siksi heillä on edelleen korkea hoidon aikana verihiutaleiden reaktiivisuus (HOT-PR), mikä lisää aterotromboottisten tapahtumien riskiä (1). Tämä voidaan johtua useista tekijöistä, kuten geneettisistä polymorfismista, jotka säätelevät sytokromi P450 (CYP) 2C19 -entsyymin aktiivisuutta, mikä on avainasemassa klopidogreelin metaboloinnissa sen aktiiviseksi metaboliitiksi (2,3). Clopidogrel-merkintään lisätty laatikkomainen varoitus, jossa korostetaan mahdollista sydän- ja verisuonisairauksien haitallisten seurausten riskiä potilailla, joiden genotyyppi on "huono metaboloija" ja puolustetaan muiden verihiutalelääkkeiden tai vaihtoehtoisten annostusstrategioiden käyttöä näille potilaille (4), on johtanut hoitovaihtoehtojen tutkimiseen. liittyy optimaalisempaan verihiutaleiden estoon. Näitä ovat klopidogreelin annoksen lisääminen ja kolmannen verihiutaleiden toimintaa estävän aineen lisääminen (esim. silostatsoli) ja siirtyminen uuden sukupolven P2Y12-estäjään (esim. Prasugrel tai Ticagrelor). FDA hyväksyi uudet oraaliset P2Y-purinoseptori 12 (P2Y12) -reseptorin estäjät Prasugrelin ja Ticagrelorin kliiniseen käyttöön vuonna 2009 ja 2011 (5).

P2Y12:n aktivaatio inhiboi AC:tä aiheuttaen laskun cAMP- ja VASP-P-tasoissa ja P2Y1:n aktivaatio lisää solunsisäisiä Ca2+-tasoja. Nämä muutokset edistävät verihiutaleiden aggregaatiota muuttamalla GP IIb/IIIa -reseptorin ligandia sitovia ominaisuuksia. Siksi P2Y12-reseptorin esto estää verihiutaleiden aktivaation (5).

Trimetatsidiini on kliinisesti tehokas anginaalinen aine, jolla ei ole negatiivisia inotrooppisia tai verisuonia laajentavia ominaisuuksia (6). Sitä käytetään tällä hetkellä kliinisesti kaikkialla Euroopassa ja yli 80 maassa maailmanlaajuisesti. Se on soluja suojaava lääke, joka normalisoi aineenvaihduntahäiriöitä matalavirtausiskemiassa useiden, vielä täysin tuntemattomien vaikutusmekanismien kautta (7). Tunnetuin vaikutusmekanismi on sen kyky estää vapaan rasvahapon (FFA) β-hapetus (7). Tärkeimmät sytoprotektiiviset mekanismit (7) on esitetty seuraavassa taulukossa:

FFA:n hajoamisen esto ja glukoosin hajoamisen stimulaatio ATP:n tuotantoon tarvittavan hapen määrän vähentäminen Maitohapon ja H+:n solujen kertymisen väheneminen Na+:n ja Ca2+:n solujen kertymisen väheneminen ATP-häviöiden väheneminen ionien homeostaasin ylläpitämiseksi Ylikuormituksen haittavaikutusten vähentäminen solut, joissa on kalsiumia Anti-radikaalivaikutus Granulosyyttien infiltraation vähentäminen sydänlihaksen iskeemiselle ja reperfusoidulle alueelle Kardiomyosyyttien apoptoosin esto

Trimetatsidiini estää solunsisäisten ATP-tasojen alenemisen ja varmistaa siten ionipumppujen oikean toiminnan ja kalvon läpi kulkevan natrium-kaliumvirtauksen samalla kun ylläpitää solujen homeostaasia (8). Tiedetään myös, että ATP toimii antagonistina ADP:n vaikutuksille P2Y1- ja P2Y12-reseptoreissa (9,10) ja että suuret pitoisuudet voivat estää ADP:n aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota (11,12). Lääke soveltuu alkukäyttöön monoterapiana angina pectoris -potilaille ja sen erilaisen vaikutusmekanismin vuoksi lisähoitona niille, joiden oireita ei ole riittävästi hallinnassa nitraateilla, beetasalpaajilla tai kalsiumkanavasalpaajilla. Eurooppalaisen työryhmän suorittamat trimetatsidiinin monikeskustutkimukset ovat osoittaneet, että trimetatsidiinin anginaalinen teho vastaa propranololin tehoa, mutta se ei vähennä sydämen lyöntitiheyden ja sepelvaltimoiden verenkiertoa (13). Vuoden 2013 European Society of Cardiology (ESC) -suosituksissa otetaan huomioon mahdollisuus käyttää trimetatsidiinia stabiilin sepelvaltimotaudin hoidossa – tämä on kuitenkin IIb suositus (14). Nykyiset suositukset eivät ota huomioon tätä hoitoa muissa sydän- ja verisuonisairauksissa, kuten kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa (15) tai akuutissa sepelvaltimotaudissa (16, 17). Trimetatsidiinin roolia muissa sepelvaltimoissa ei ole vielä selvitetty selvästi (18).

Trimetatsidiinia on käsitelty lääkkeenä, jolla on korkea turvallisuus- ja siedettävyysprofiili (19). Se on yleensä ollut erittäin hyvin siedetty kliinisissä tutkimuksissa, ja yleensä vain yksittäisiä haittavaikutuksia (haittavaikutuksia) havaittiin hoidon aikana (pääasiassa maha-suolikanavan häiriöitä, esim. oksentelu, pahoinvointi) (7). Myös joitakin muita erittäin harvinaisia ​​ja palautuvia haittavaikutuksia on kuvattu, kuten trombosytopenia, agranulosytoosi ja maksan toimintahäiriö (20). Muut pienet haittavaikutukset, esim. myös päänsärkyä on raportoitu. Useimpien niistä ei katsottu liittyvän suoraan trimetatsidiiniin (20). Jotkut äskettäin raportoidut haittavaikutukset edellyttävät kuitenkin huolellista arviointia pidemmässä seurannassa. Suurin tunnistettu vakava haittavaikutus liittyy Parkinsonin oireyhtymään ja siihen liittyviin oireisiin, kuten vapina (21). On syytä korostaa, että trimetatsidiinia saavilla potilailla raportoiduilla ekstrapyramidaalisilla oireilla on erittäin alhainen esiintyvyys (ilmaantuvuus 0,36/100 000 henkilövuotta) ja ne ovat yleensä palautuvia lääkkeen lopettamisen jälkeen.

Tutkijat olettavat, että trimetatsidiini voi tehostaa verihiutaleiden aggregaation estoa vasteena klopidogreelille. Trimetatsidiini tehostaa klopidogreelivastetta.