A trimetazidin a klopidogrél-válasz fokozására szolgáló kiegészítőként. (TRACER)

Indoklás és háttér:

Az aszpirinnel és a klopidogrellel végzett kettős thrombocyta-aggregáció elleni terápia a perkután coronaria intervención (PCI) átesett betegek visszatérő ischaemiás események megelőzésének standardja. Több mint 10 éve az Aspirinnel és Clopidogrel-lel végzett kettős thrombocyta-aggregáció elleni terápia az akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő betegek kezelésének sarokköve. Egyes betegeknél azonban károsodott a klopidogrélre adott válasz, és így továbbra is magas a kezelés közbeni trombocitareaktivitás (HOT-PR), ami az atherothromboticus események fokozott kockázatát eredményezi (1). Ez számos tényezőnek tulajdonítható, például a citokróm P450 (CYP) 2C19 enzim aktivitását szabályozó genetikai polimorfizmusoknak, amelyek kulcsfontosságúak a klopidogrél aktív metabolitjává történő metabolizálásában (2,3). A Clopidogrel címkéjéhez hozzáadott, bekeretezett figyelmeztetés, amely kiemeli a „rosszul metabolizáló” genotípusú betegek szív- és érrendszeri következményeinek lehetséges kockázatát, és más thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerek vagy alternatív adagolási stratégiák alkalmazását szorgalmazza ezeknél a betegeknél (4), a kezelési lehetőségek vizsgálatához vezetett. optimálisabb thrombocyta-gátlással járnak együtt. Ezek közé tartozik a Clopidogrel adagjának növelése, egy harmadik thrombocyta-aggregáció gátló szer (pl. Cilostazol) és egy új generációs P2Y12 inhibitorra való átállás (pl. Prasugrel vagy Ticagrelor). Az új, orális P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) receptor inhibitorokat, a Prasugrelt és a Ticagrelort az FDA 2009-ben, illetve 2011-ben hagyta jóvá klinikai használatra (5).

A P2Y12 aktiválása gátolja az AC-t, ami a cAMP és VASP-P szintjének csökkenését okozza, a P2Y1 aktivációja pedig az intracelluláris Ca2+-szint emelkedését okozza. Ezek a változások elősegítik a vérlemezke-aggregációt azáltal, hogy megváltoztatják a GP IIb/IIIa receptor ligandumkötő tulajdonságait. A P2Y12 receptor gátlása tehát elnyomja a vérlemezke aktivációt (5).

A trimetazidin klinikailag hatékony antianginás szer, amely nem rendelkezik negatív inotróp vagy értágító tulajdonságokkal (6). Jelenleg klinikailag Európa-szerte és világszerte több mint 80 országban használják. Ez egy citoprotektív gyógyszer, amely számos, még nem teljesen tisztázott hatásmechanizmuson keresztül normalizálja az anyagcserezavarokat alacsony áramlású ischaemiában (7). A legismertebb hatásmechanizmus a szabad zsírsavak (FFA) β-oxidációjának gátlása (7). A fő citoprotektív mechanizmusokat (7) a következő táblázat vázolja:

FFA lebontás gátlása és glükóz lebontás stimulálása Az ATP termeléséhez szükséges oxigén mennyiségének csökkentése A tejsav és H+ sejtekben történő felhalmozódásának csökkentése A Na+ és Ca2+ sejtes felhalmozódásának csökkentése Az ATP veszteség csökkentése az ionháztartás fenntartása érdekében A túlterhelés káros hatásainak csökkentése kalciummal rendelkező sejtek Radikális ellenes hatás A granulocita infiltráció csökkentése a szívizom ischaemiás és reperfundált területére Kardiomiocita apoptózis gátlás

A trimetazidin megakadályozza az intracelluláris ATP-szint csökkenését, ezáltal biztosítja az ionpumpák megfelelő működését és a transzmembrán nátrium-kálium áramlását, miközben fenntartja a sejt homeosztázist (8). Az is ismert, hogy az ATP antagonistaként hat az ADP P2Y1 és P2Y12 receptorokon kifejtett hatására (9,10), és hogy a magas koncentrációk gátolhatják az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregációt (11,12). A gyógyszer kezdetben monoterápiaként alkalmazható angina pectorisban szenvedő betegeknél, valamint eltérő hatásmechanizmusa miatt kiegészítő terápiaként olyan betegeknél, akiknél a tüneteket nem kontrollálják megfelelően nitrátok, béta-blokkolók vagy kalciumcsatorna-antagonisták. A Trimetazidine egy európai együttműködő munkacsoport által végzett multicentrikus vizsgálatai kimutatták, hogy a trimetazidin anginás elleni hatékonysága megegyezik a propranolol hatékonyságával, de nem csökkenti a szívfrekvencia-nyomás termékét vagy a koszorúér véráramlását (13). Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) 2013-as irányelvei figyelembe veszik a Trimetazidine alkalmazásának lehetőségét stabil koszorúér-betegség kezelésére, ez azonban egy IIb ajánlás (14). A jelenlegi ajánlások nem veszik figyelembe ezt a kezelést más szív- és érrendszeri betegségekben, mint például a krónikus szívelégtelenség (15) vagy az akut koszorúér-szindrómák (16, 17). A trimetazidin szerepe más koszorúér-betegségekben még nem tisztázott (18).

A trimetazidint magas biztonsági és tolerálhatósági profillal rendelkező gyógyszerként kezelték (19). A klinikai vizsgálatok során általában nagyon jól tolerálták, és általában csak elszigetelt esetekben figyeltek meg nemkívánatos eseményeket (ADR-ek – gyógyszermellékhatások) a kezelés során (főleg gyomor-bélrendszeri zavarok, pl. hányás, hányinger) (7). Néhány más nagyon ritka és visszafordítható mellékhatást is leírtak, mint például thrombocytopenia, agranulocytosis és májműködési zavar (20). Egyéb kisebb káros hatások, pl. fejfájást is jelentettek. Legtöbbjüket nem tekintették közvetlen kapcsolatban a trimetazidinnel (20). Néhány nemrégiben jelentett mellékhatás azonban gondos értékelést igényel hosszabb követés során. A fő azonosított súlyos mellékhatás a Parkinson-szindrómához és a kapcsolódó tünetekhez, például a tremorhoz kapcsolódik (21). Érdemes hangsúlyozni, hogy a trimetazidint kapó betegeknél jelentett extrapiramidális tünetek nagyon alacsony prevalenciájúak (incidenciája 0,36/100 000 személyév), és általában reverzibilisek a gyógyszer megvonása után.

A kutatók azt feltételezik, hogy a Clopidogrel hatására kialakuló thrombocyta-aggregáció gátlását a trimetazidin erősítheti, pl. A trimetazidin fokozza a klopidogrél választ.