Trimetazidin som et tillegg for å forbedre Clopidogrel-responsen. (TRACER)

Begrunnelse og bakgrunn:

Dobbel antiplatebehandling med aspirin og klopidogrel representerer standarden for omsorg for forebygging av tilbakevendende iskemiske hendelser hos pasienter som gjennomgår perkutan koronar intervensjon (PCI). I mer enn 10 år har dobbel blodplatehemmende behandling med aspirin og klopidogrel vært hjørnesteinen i behandlingen for pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS). Noen pasienter har imidlertid nedsatt klopidogrel-respons og vedvarer derfor med høy blodplatereaktivitet under behandling (HOT-PR) som resulterer i økt risiko for aterotrombotiske hendelser (1). Dette kan tilskrives flere faktorer som genetiske polymorfismer som regulerer aktiviteten til cytokrom P450 (CYP) 2C19-enzymet, som er nøkkelen til å metabolisere Clopidogrel til dens aktive metabolitt (2,3). Advarselen i boksen lagt til Clopidogrel-etiketten som understreker den potensielle risikoen for uønskede kardiovaskulære utfall blant pasienter med en "dårlig metabolisator" genotype og tar til orde for bruk av andre platehemmende medisiner eller alternative doseringsstrategier for disse pasientene (4) har ført til undersøkelser av behandlingsalternativer assosiert med mer optimal blodplatehemming. Disse inkluderer økt dosering av Clopidogrel, tilsetning av et tredje antiplatemiddel (f.eks. Cilostazol) og bytte til en ny generasjons P2Y12-hemmer (f.eks. Prasugrel eller Ticagrelor). De nye orale P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) reseptorhemmerne Prasugrel og Ticagrelor ble godkjent av FDA for klinisk bruk i henholdsvis 2009 og 2011 (5).

Aktivering av P2Y12 hemmer AC, noe som forårsaker en reduksjon i cAMP- og VASP-P-nivåer og aktivering av P2Y1 forårsaker en økning i intracellulære Ca2+-nivåer. Disse endringene fremmer blodplateaggregering ved å endre de ligandbindende egenskapene til GP IIb/IIIa-reseptoren. Hemming av P2Y12-reseptoren undertrykker derfor blodplateaktivering (5).

Trimetazidin er et klinisk effektivt antianginal middel som ikke har negative inotrope eller vasodilaterende egenskaper (6). Den brukes for tiden klinisk i hele Europa og i >80 land over hele verden. Det er et cytobeskyttende medikament som normaliserer metabolske forstyrrelser ved lavstrømsiskemi via flere - ennå ikke fullt ut forstått - virkningsmekanismer (7). Den mest kjente virkningsmekanismen er dens evne til å hemme β-oksidasjon av fri fettsyre (FFA) (7). De viktigste cytobeskyttende mekanismene (7) er skissert i følgende tabell:

FFA-nedbrytningshemming og glukose-nedbrytningsstimulering Reduksjon i mengden oksygen som er nødvendig for ATP-produksjon Reduksjon i cellulær akkumulering av melkesyre og H+ Reduksjon i cellulær akkumulering av Na+ og Ca2+ Reduksjon i ATP-tap for å opprettholde ionehomeostase Reduksjon av uønskede effekter av overbelastning celler med kalsium Antiradikal effekt Reduksjon av granulocyttinfiltrasjon til det iskemiske og reperfuserte området av myokardiet Kardiomyocytt-apoptosehemming

Trimetazidin forhindrer en reduksjon i intracellulære ATP-nivåer, og sikrer dermed riktig funksjon av ioniske pumper og transmembran natrium-kaliumstrøm samtidig som cellulær homeostase opprettholdes (8). Det er også kjent at ATP virker som en antagonist av effektene av ADP ved P2Y1- og P2Y12-reseptorer (9,10) og at høye konsentrasjoner kan hemme ADP-indusert blodplateaggregering (11,12). Legemidlet er egnet for førstegangsbruk som monoterapi hos pasienter med angina pectoris og på grunn av dets forskjellige virkningsmekanisme som tilleggsbehandling hos de med symptomer som ikke er tilstrekkelig kontrollert av nitrater, betablokkere eller kalsiumkanalantagonister. Multisenterforsøk av Trimetazidin av en europeisk samarbeidende arbeidsgruppe har vist at antianginal effekt av Trimetazidin er ekvivalent med propranolol, men reduserer ikke hjertefrekvens-trykkprodukt eller koronar blodstrøm (13). 2013 European Society of Cardiology (ESC)-retningslinjene tar i betraktning muligheten for å bruke Trimetazidin som behandling for stabil koronararteriesykdom, men dette er en IIb-anbefaling (14). De nåværende anbefalingene vurderer ikke denne behandlingen ved andre hjerte- og karsykdommer som kronisk hjertesvikt (15) eller akutte koronare syndromer (16,17). Rollen til trimetazidin i andre koronare tilstander er ennå ikke klart fastslått (18).

Trimetazidin har blitt behandlet som et legemiddel med høy sikkerhets- og tolerabilitetsprofil (19). Det har generelt vært svært godt tolerert i kliniske studier, og vanligvis ble det bare observert isolerte tilfeller av bivirkninger (bivirkninger-bivirkninger) under behandlingen (hovedsakelig gastrointestinale forstyrrelser, f.eks. oppkast, kvalme) (7). Noen andre svært sjeldne og reversible bivirkninger er også beskrevet som trombocytopeni, agranulocytose og leverdysfunksjon (20). Andre mindre uønskede effekter f.eks. hodepine ble også rapportert. De fleste av dem ble ikke ansett for å være direkte relatert til trimetazidin (20). Noen nylig rapporterte bivirkninger krever imidlertid nøye evaluering i lengre oppfølging. Den viktigste identifiserte alvorlige bivirkningen er knyttet til Parkinsons syndrom og relaterte symptomer som tremor (21). Det er verdt å understreke at ekstrapyramidale symptomer rapportert hos pasienter som får Trimetazidin har en svært lav prevalens (forekomst på 0,36/100 000 personår) og er generelt reversible etter seponering.

Etterforskerne postulerer at hemmingen av blodplateaggregering som respons på Clopidogrel kan forsterkes av Trimetazidin, dvs. Trimetazidin øker Clopidogrel-responsen.