グラスデジブの薬物動態に対する肝障害の影響を評価する研究

包含基準:

1. 妊娠の可能性のない健康なまたは肝障害のある女性対象および/またはスクリーニング時の年齢が18歳から75歳までの男性対象。

2. 出産の可能性がない女性被験者は、次の基準のうち少なくとも 1 つを満たさなければなりません。

   1. 以下のように定義される閉経後の状態に達した：別の病理学的または生理学的原因がなく、少なくとも連続12ヶ月間定期的な月経が停止している。血清卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルにより閉経後の状態が確認されます。
   2. 記録された子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術を受けたことがある。
   3. 卵巣不全が医学的に確認されている。 他のすべての女性被験者（卵管結紮のある女性を含む）は、妊娠の可能性があると考えられます。
3. 体格指数 (BMI) が 17.5 ～ 40 kg/m2。および総体重が 50 kg (110 ポンド) を超えること。
4. 被験者（または法的代理人）が研究の関連するすべての側面について知らされていることを示す、個人的に署名され、日付が記載されたインフォームドコンセント文書の証拠。
5. 予定されたすべての来院、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順に従う意思があり、従うことができる被験者。

正常な肝機能を有する被験者に対する追加の包含基準：

正常肝機能コホート（コホート 3）の被験者は、研究に登録する資格を得るには、健康であるとみなされ、以下の追加の対象基準をすべて満たしている必要があります。

1. 肝機能検査、アルブミンおよびプロトロンビン時間に基づいて肝機能障害が既知または疑われることはありません。以下のように定義されます。

   1. ALT および AST <= 正常値の上限 (ULN);
   2. 総ビリルビン <= 1.5 × ULN;ギルバート症候群の病歴のある被験者は直接ビリルビンを測定することができ、直接ビリルビン値が 0.5 mg/dL 以下であればこの研究の対象となります。
   3. アルカリホスファターゼ <= ULN;
   4. アルブミンが正常範囲内（地域の検査範囲）。
   5. プロトロンビン時間 (PT) が正常範囲内 (地域の検査範囲)。

2. 被験者は、以下を含む人口統計上の一致基準に適合する必要があります。

   1. プールされた肝機能障害コホート (コホート 1 および 2) の集団中央値の +/- 10 kg である総体重。
   2. プールされた肝機能障害コホート (コホート 1 および 2) の人口中央値の +/- 5 歳である年齢。
3. 肝機能障害は知られていない、またはその疑いはありません。
4. 健康とは、詳細な病歴、血圧 (BP) および脈拍 (PR) 測定を含む全身検査、12 誘導 ECG または臨床検査によって特定される臨床的に関連する異常がないことと定義されます。

肝機能障害のある被験者の追加の包含基準：

肝障害コホート（コホート 1 および 2）の被験者は、試験に登録する資格を得るために、以下の追加の対象基準を満たす必要があります。

1. 修正チャイルド・ピュー分類のクラス B または C の基準を満たします。
2. 病歴、身体検査、肝生検、肝超音波検査、コンピューター断層撮影 (CT) スキャン、または磁気共鳴画像法 (MRI) によって記録された、肝細胞疾患 (進行中の急性肝細胞プロセスに続発的ではない) による肝機能不全の診断。
3. 既知の安定した肝障害。被験者の最近の病歴によって記録され、過去30日以内に疾患状態に臨床的に重大な変化の証拠がないことと定義されます（例、肝障害の臨床徴候の悪化がない、または総ビリルビンまたはプロトロンビン時間の悪化がない） 50％以上）。
4. 安定した投薬計画とは、治験薬の投与前 7 日または 5 半減期（どちらか長い方）以内に新薬を開始したり、用量を変更したりしないことと定義されます。 アルコール乱用の履歴は、スクリーニング時および-1日目のアルコール検査の結果が陰性であり、被験者がライフスタイルガイドラインを遵守する意欲と能力がある場合に限り許容されます。

除外基準:

1. 薬物の吸収に影響を与える可能性のあるあらゆる状態（例、胃切除術）。
2. 尿中薬物検査陽性。 肝障害のある被験者（コホート 1 および 2）は、グラスデジブの PK を阻害すると予想されない処方物質に対する尿薬物検査で陽性反応が出た場合、参加資格が得られます。
3. 妊娠中の女性被験者;授乳中の女性被験者。 -研究期間中およびグラスデジブ投与後少なくとも90日間、このプロトコールに概説されている少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がないか、使用することができない妊娠可能な男性被験者、およびグラスデジブ投与後少なくとも90日間は精子提供を控えるグラスデジブ投与後少なくとも90日間は研究してください。
4. ヘパリンに対する感受性またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴。
5. 投与前の56日以内に約1パイント（500mL）以上の献血。
6. ライフスタイル要件に従う気がない、または従うことができない。
7. 研究の実施に直接関与する治験施設スタッフおよびその家族である被験者、治験責任医師の監督下にある施設スタッフ、または研究の実施に直接関与するファイザー従業員である被験者。
8. グラスデジブに対する既知の過敏症の病歴。
9. -30日以内（または地域の要件によって決定される）、またはグラスデジブ投与前の5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による治療。
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病歴または現在陽性結果がある被験者。
11. -最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または検査異常を含む、研究参加または治験薬投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または研究結果の解釈および判断を妨げる可能性のあるその他の急性または慢性の医学的または精神医学的状態研究者が判断した場合、被験者はこの研究に参加するのが不適切になる可能性があります。

肝機能が正常な被験者に対する追加の除外基準：

さらに、以下のいずれかを呈する正常肝機能コホート（コホート 3）の被験者は試験に含まれません。

1. -臨床的に重要な血液疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、肺疾患、胃腸疾患、心血管疾患、肝臓疾患、精神疾患、神経疾患、またはアレルギー疾患の証拠または病歴（この研究への参加に関連すると考えられる薬物アレルギーを含むが、その時点で未治療、無症候性、季節性アレルギーは除く）投与量）。
2. 女性の場合は週7ドリンク、男性の場合は週14ドリンクを超える定期的なアルコール摂取歴（1ドリンク = ワイン5オンス（150 mL）またはビール12オンス（360 mL）またはハードリカー1.5オンス（45 mL）） ）スクリーニングから6か月以内。
3. 少なくとも 5 分間の仰臥位安静後の仰臥位血圧 => 140 mm Hg (収縮期) または => 90 mm Hg (拡張期) をスクリーニングします。 血圧が => 140 mm Hg (収縮期) または => 90 mm Hg (拡張期) の場合、血圧をさらに 2 回繰り返し、被験者の適格性を決定するために 3 回の血圧値の平均を使用する必要があります。
4. スクリーニング時に QTcF > 450 ミリ秒または QRS 間隔 > 120 ミリ秒を示す 12 誘導 ECG。 QTcF が 450 ミリ秒を超えるか、QRS が 120 ミリ秒を超える場合、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 回の QTcF または QRS 値の平均を使用して被験者の適格性を判断する必要があります。
5. ラスデジブの初回投与前の7日以内または5半減期（どちらか長い方）以内の処方薬または非処方薬および栄養補助食品の使用。 例外として、アセトアミノフェン/パラセタモールは、<1 g/日の用量で使用できます。 被験者の安全性や研究全体の結果に影響を与えると考えられない非処方薬の限定的な使用は、スポンサーの承認後、ケースバイケースで許可される場合があります。 ハーブサプリメントおよびホルモン補充療法は、治験薬投与の少なくとも28日前に中止されていなければなりません。
6. B型肝炎表面抗原（HepBsAg）、B型肝炎コア抗体（HepBcAb）、またはC型肝炎抗体（HCVAb）を含む、B型肝炎またはC型肝炎の既往歴または現在陽性結果がある対象。

肝機能障害のある被験者に対する追加の除外基準：

さらに、以下のいずれかを呈する肝障害コホート（コホート 1 および 2）の被験者は試験に含まれません。

1. -治験薬を禁忌とする、またはグラスデジブのPKに影響を与える可能性のあるその他の臨床的に重大な疾患（高血圧や糖尿病などの安定した慢性の管理された疾患は許容される場合があります）。
2. 肝がんおよび肝腎症候群、または余命が 1 年未満。
3. 門脈大静脈シャント手術を受けました。 注: 経頸静脈肝内門脈大循環シャント (TIPS) を有する被験者は、Child-Pugh 分類基準を満たしている限り許可されます。
4. -研究登録前1か月以内の食道静脈瘤または消化性潰瘍による胃腸出血の病歴。
5. 肝機能障害の影響を受けるパラメーターを除く、臨床的に重大な検査異常。 腎障害患者では肝機能が変化する可能性があるため、被験者は腎疾患における食事療法の修正（MDRD）方程式に基づいて、体表面積で補正された推定糸球体濾過量（eGFR）が => 75 mL/min である必要があります。 、必要に応じて、適格性を評価するために 1 回の繰り返しが許可されます。
6. 臨床的に活動性のステージ 3 または 4 の脳症の存在。
7. 重度の制御不能な腹水および/または胸水。
8. 少なくとも 5 分間の仰臥位安静後の血圧 => 160 mm Hg (収縮期) または => 90 mm Hg (拡張期) のスクリーニング。 最初の血圧が => 160 mm Hg (収縮期) または => 90 mm Hg (拡張期) の場合、血圧をさらに 2 回繰り返し、3 回の血圧値の平均を使用して対象の適格性を決定する必要があります。
9. QTcF > 470 ミリ秒または QRS 間隔 > 120 ミリ秒を示す仰臥位 12 誘導 ECG のスクリーニング。 初期 QTcF が 470 ミリ秒を超えるか、QRS が 120 ミリ秒を超える場合、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 回の QTcF または QRS 値の平均を使用して被験者の適格性を判断する必要があります。
10. グラスデジブ投与前の7日または5半減期（どちらか長い方）以内のグラスデジブのPKに影響を与える可能性のある食品、医薬品、または栄養補助食品の使用。 被験者の安全性に影響を与えるとは考えられず、肝疾患およびその他の既存および/または同時の安定した併存疾患の治療と維持に医学的に必要な薬剤の使用は、スポンサーの承認を得て許可されます。 被験者の安全性や研究全体の結果に影響を与えないと考えられる非処方薬の限定的な使用は、スポンサーの承認を得て、ケースバイケースで許可される場合があります。 ハーブサプリメントおよびホルモン補充療法は、治験薬投与の少なくとも28日前に中止されていなければなりません。
11. CYP3A4を阻害することが知られている以下の食品または薬剤のいずれかを、使用前7日または5半減期（どちらか長い方）以内に同時使用した場合（食品または薬剤が上記のカテゴリのいずれかに該当するか疑問がある場合はスポンサーに相談してください）。最後のPKサンプル収集が完了するまで、グラスデジブの投与量は変わりません。 強力または中程度の CYP3A4 阻害剤の使用には、アンプレナビル、アプレピタント、アタザナビル、ボセプレビル、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、コニバプタン、ダルナビル、デラビルジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホスアンプレナビル、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ミベフラジル、ミコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ボリコナゾール、グレープフルーツジュースまたはグレープフルーツ/グレープフルーツ関連の柑橘類（例、セビリアオレンジ、ザボン）。 2% ケトコナゾール クリームなどのこれらの薬剤（該当する場合）の局所使用は許可されています。 すべての併用薬はスポンサーの承認が必要です。
12. CYP3A4を誘発することが知られている以下の食品または薬剤のいずれかを、使用前12日または5半減期（どちらか長い方）以内に同時使用した場合（食品または薬剤が上記のカテゴリーのいずれかに該当するか疑問がある場合はスポンサーに相談してください）。最後のPKサンプル収集が完了するまでの治験製品の用量。 強力または中程度の CYP3A4 誘導剤には、アバシミブ、ボセンタン、カルバマゼピン、エファビレンツ、エトラビリン、フェルバメート、モダフィニル、ナフシリン、ネビラピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、およびセントジョーンズワートが含まれますが、これらに限定されません。 すべての併用薬はスポンサーの承認が必要です。
13. 先天性QT延長症候群、トルサード・ド・ポワントの病歴、または臨床的に重大な心室性不整脈を有する被験者。
14. グラスデジブ投与日（1日目）の前5日以内の、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールを含むがこれらに限定されないPPIの使用。
15. 被験者は、グラスデジブ投与前12時間以内および投与後12時間以内に、下痢を引き起こす可能性があるラクツロースまたは1日当たりの過剰（＞2回）の排便を引き起こす可能性のあるラクツロースまたは他の薬剤の摂取を控える。