Un estudio para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Glasdegib

Criterios de inclusión:

1. Sujetos femeninos sanos o con insuficiencia hepática en edad fértil y/o sujetos masculinos que, en el momento de la selección, tengan entre 18 y 75 años, inclusive.

2. Las mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

   1. Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; con un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirma el estado posmenopáusico;
   2. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;
   3. Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Todas las demás mujeres (incluidas las mujeres con ligadura de trompas) se consideran en edad fértil.
3. Índice de masa corporal (IMC) de 17,5 a 40 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
4. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
5. Sujetos que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión adicionales para sujetos con función hepática normal:

Los sujetos de la cohorte de función hepática normal (Cohorte 3) deben considerarse saludables y cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión adicionales para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. Sin insuficiencia hepática conocida o sospechada según las pruebas de función hepática, albúmina y tiempo de protrombina, definida como la siguiente:

   1. ALT y AST <= límite superior de la normalidad (ULN);
   2. Bilirrubina total <= 1,5 × LSN; a los sujetos con antecedentes de síndrome de Gilbert se les puede medir la bilirrubina directa y serían elegibles para este estudio siempre que el nivel de bilirrubina directa no supere los 0,5 mg/dL;
   3. Fosfatasa alcalina <= LSN;
   4. Albúmina dentro del rango normal (rango de laboratorio local);
   5. Tiempo de protrombina (TP) dentro del rango normal (rango de laboratorio local).

2. Los sujetos deben cumplir con los criterios de coincidencia demográfica, que incluyen:

   1. Un peso corporal total que sea +/- 10 kg de la mediana de la población de las cohortes agrupadas de insuficiencia hepática (Cohortes 1 y 2).
   2. Una edad que es +/- 5 años de la mediana de la población de las cohortes de insuficiencia hepática agrupadas (cohortes 1 y 2).
3. Sin insuficiencia hepática conocida o sospechada.
4. Saludable se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante un historial médico detallado, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial (PA) y la frecuencia del pulso (PR), ECG de 12 derivaciones o pruebas de laboratorio clínico.

Criterios de inclusión adicionales para sujetos con función hepática alterada:

Los sujetos de las cohortes de insuficiencia hepática (Cohortes 1 y 2) deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión adicionales para ser elegibles para la inscripción en el ensayo:

1. Satisfacer los criterios para la Clase B o C de la Clasificación Child-Pugh modificada.
2. Un diagnóstico de disfunción hepática debido a una enfermedad hepatocelular (y no secundaria a ningún proceso hepatocelular agudo en curso) documentado por antecedentes médicos, examen físico, biopsia hepática, ecografía hepática, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).
3. Insuficiencia hepática estable conocida, definida como ausencia de evidencia de cambios clínicamente significativos en el estado de la enfermedad en los últimos 30 días, según lo documentado por el historial médico reciente del sujeto (p. ej., sin empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática o sin empeoramiento de la bilirrubina total o del tiempo de protrombina). en más del 50%).
4. Régimen farmacológico estable definido como no comenzar un nuevo fármaco o cambiar la dosis dentro de los siete días o cinco semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación del producto en investigación. Se permite el historial de abuso de alcohol siempre que los resultados de la prueba de alcohol sean negativos en la selección y en el día -1, y el sujeto esté dispuesto y sea capaz de cumplir con las pautas de estilo de vida.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía).
2. Una prueba de drogas en orina positiva. Los sujetos con insuficiencia hepática (Cohortes 1 y 2) serán elegibles para participar si su prueba de drogas en orina es positiva con un fármaco para una sustancia recetada que no se espera que interfiera con la farmacocinética de glasdegib.
3. Sujetos femeninos embarazadas; sujetos femeninos lactantes; sujetos masculinos fértiles que no deseen o no puedan usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 90 días después de la dosis de glasdegib y abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio Estudio y durante al menos 90 días después de la dosis de glasdegib.
4. Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
5. Donación de sangre de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.
6. No quiere o no puede cumplir con los requisitos de estilo de vida.
7. Sujetos que son miembros del personal del sitio de investigación directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o sujetos que son empleados de Pfizer directamente involucrados en la realización del estudio.
8. Antecedentes de sensibilidad conocida a glasdegib.
9. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 semividas anteriores a la dosis de glasdegib (lo que sea más largo).
10. Sujetos con antecedentes o resultados positivos actuales para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la ideación suicida reciente o activa o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio.

Criterios de exclusión adicionales para sujetos con función hepática normal:

Además, los sujetos en la cohorte de función hepática normal (cohorte 3) que presenten cualquiera de los siguientes no se incluirán en el ensayo:

1. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos consideradas relevantes para la participación en este estudio, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en ese momento). de dosificación).
2. Antecedentes de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para mujeres o 14 tragos/semana para hombres (1 trago = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor fuerte ) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
3. PA en decúbito supino => 140 mm Hg (sistólica) o => 90 mm Hg (diastólica), después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. Si la PA es => 140 mm Hg (sistólica) o => 90 mm Hg (diastólica), se debe repetir la PA dos veces más y se debe usar el promedio de los tres valores de PA para determinar la elegibilidad del sujeto.
4. ECG de 12 derivaciones que demuestra QTcF >450 mseg o un intervalo QRS >120 mseg en la selección. Si el QTcF supera los 450 ms, o el QRS supera los 120 ms, el ECG debe repetirse dos veces más y debe usarse el promedio de los tres valores de QTcF o QRS para determinar la elegibilidad del sujeto.
5. Uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos dietéticos dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de lasdegib. Como excepción, se puede utilizar acetaminofén/paracetamol a dosis de ≤ 1 g/día. El uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad de los sujetos o los resultados generales del estudio puede permitirse caso por caso luego de la aprobación del patrocinador. Los suplementos a base de hierbas y la terapia de reemplazo hormonal deben haberse interrumpido al menos 28 días antes de la dosis del producto en investigación.
6. Sujetos con antecedentes o resultados positivos actuales para la hepatitis B o la hepatitis C, incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B (HepBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HepBcAb) o el anticuerpo de la hepatitis C (HCVAb).

Criterios de exclusión adicionales para sujetos con función hepática alterada:

Además, los sujetos en las cohortes de insuficiencia hepática (cohortes 1 y 2) que presenten cualquiera de los siguientes no se incluirán en el ensayo:

1. Otra enfermedad clínicamente significativa que contraindique el fármaco del estudio o que pueda afectar la farmacocinética de glasdegib (pueden ser aceptables los trastornos estables, crónicos y controlados, como la hipertensión y la diabetes).
2. Carcinoma hepático y síndrome hepatorrenal o esperanza de vida <1 año.
3. Se sometió a una cirugía de derivación porta-cava. NOTA: Los sujetos con una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) están permitidos siempre que cumplan con los criterios de clasificación de Child-Pugh
4. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal debida a várices esofágicas o úlceras pépticas menos de un mes antes del ingreso al estudio.
5. Cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa excepto aquellos parámetros influenciados por insuficiencia hepática. Debido a la posibilidad de alteración de la función hepática en pacientes con insuficiencia renal, los sujetos deben tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) corregida para su área de superficie corporal de => 75 ml/min según la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) , con una sola repetición permitida para evaluar la elegibilidad, si es necesario.
6. Presencia de encefalopatía en estadio 3 o 4 clínicamente activa.
7. Ascitis grave no controlada y/o derrame pleural.
8. Presión arterial de detección => 160 mm Hg (sistólica) o => 90 mm Hg (diastólica), después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. Si la PA inicial es => 160 mm Hg (sistólica) o => 90 mm Hg (diastólica), se debe repetir la PA dos veces más y se debe usar el promedio de los tres valores de PA para determinar la elegibilidad del sujeto.
9. ECG de 12 derivaciones en decúbito supino que demuestra QTcF >470 mseg o un intervalo QRS >120 mseg. Si el QTcF inicial supera los 470 milisegundos o el QRS supera los 120 milisegundos, el ECG debe repetirse dos veces más y debe usarse el promedio de los tres valores de QTcF o QRS para determinar la elegibilidad del sujeto.
10. Uso de alimentos, medicamentos o suplementos dietéticos que pueden afectar la PK de glasdegib dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosis de glasdegib. Se permite el uso de medicamentos que no se cree que afecten la seguridad del sujeto y que son médicamente necesarios para el tratamiento y mantenimiento de la enfermedad hepática y otras condiciones comórbidas estables preexistentes y/o concurrentes con la aprobación del patrocinador. El uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad de los sujetos o los resultados generales del estudio puede permitirse caso por caso con la aprobación del patrocinador. Los suplementos a base de hierbas y la terapia de reemplazo hormonal deben haberse interrumpido al menos 28 días antes de la dosis del producto en investigación.
11. El uso simultáneo de cualquiera de los siguientes alimentos o medicamentos que se sabe que inhiben el CYP3A4 (consulte al patrocinador si tiene dudas sobre si un alimento o medicamento pertenece a alguna de las categorías anteriores) dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosis de glasdegib, hasta la finalización de la última recogida de muestra FC. El uso de inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 incluye, entre otros: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacina, claritromicina, conivaptán, darunavir, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, verapamilo, voriconazol, jugo de toronja o toronja/frutas cítricas relacionadas con la toronja (p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%. Todos los medicamentos concomitantes deben ser aprobados por el patrocinador.
12. El uso simultáneo de cualquiera de los siguientes alimentos o medicamentos que se sabe que inducen CYP3A4 (consulte al patrocinador si tiene dudas sobre si un alimento o medicamento pertenece a alguna de las categorías anteriores) dentro de los 12 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosis del producto en investigación, hasta la finalización de la última recogida de muestra FC. Los inductores potentes o moderados de CYP3A4 incluyen, entre otros: avasimiba, bosentán, carbamazepina, efavirenz, etravirina, felbamato, modafinilo, nafcilina, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan. Toda la medicación concomitante debe ser aprobada por el patrocinador.
13. Sujetos con síndrome de QT largo congénito, antecedentes médicos de Torsades de Pointes o arritmias ventriculares clínicamente significativas.
14. Uso de IBP, incluidos, entre otros, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol, dentro de los 5 días anteriores al día de la dosis de glasdegib (Día 1).
15. Los sujetos se abstendrán de tomar lactulosa u otros medicamentos que puedan provocar diarrea o deposiciones excesivas (>2) por día dentro de las 12 horas anteriores a la administración de glasdegib y 12 horas posteriores a la administración.