Tutkimus maksan vajaatoiminnan vaikutuksen arvioimiseksi glasdegibin farmakokinetiikkaan

Sisällyttämiskriteerit:

1. Terveet tai maksan vajaatoimintaa sairastavat naispotilaat, jotka eivät voi tulla raskaaksi ja/tai mieshenkilöt, jotka ovat seulonnan aikana 18–75-vuotiaita.

2. Naispuolisten koehenkilöiden, jotka eivät voi tulla raskaaksi, on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

   1. Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään seuraavasti: säännöllisten kuukautisten loppuminen vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajaksi ilman muuta patologista tai fysiologista syytä; seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso, joka vahvistaa postmenopausaalisen tilan;
   2. Sinulle on tehty dokumentoitu kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto;
   3. Onko sinulla lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta. Kaikkien muiden naishenkilöiden (mukaan lukien naiset, joilla on munanjohtimien sidonta) katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
3. painoindeksi (BMI) 17,5-40 kg/m2; ja kokonaispaino yli 50 kg (110 lb).
4. Todiste henkilökohtaisesti allekirjoitetusta ja päivätystä tietoon perustuvasta suostumusasiakirjasta, joka osoittaa, että tutkittavalle (tai lailliselle edustajalle) on tiedotettu kaikista tutkimuksen asiaankuuluvista näkökohdista.
5. Koehenkilöt, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Lisäkriteerit potilaille, joilla on normaali maksan toiminta:

Normaalin maksan toiminnan kohorttiin (kohortti 3) kuuluvia koehenkilöitä on pidettävä terveinä ja heidän on täytettävä kaikki seuraavat lisäkriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Ei tunnettua tai epäiltyä maksan vajaatoimintaa maksan toimintakokeiden, albumiinin ja protrombiiniajan perusteella, mikä määritellään seuraavasti:

   1. ALT ja AST <= normaalin yläraja (ULN);
   2. Kokonaisbilirubiini <= 1,5 × ULN; henkilöillä, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, voidaan mitata suora bilirubiini, ja he olisivat kelvollisia tähän tutkimukseen edellyttäen, että suora bilirubiinitaso ei ole suurempi kuin 0,5 mg/dl;
   3. Alkalinen fosfataasi <= ULN;
   4. Albumiini normaalilla alueella (paikallinen laboratorioalue);
   5. Protrombiiniaika (PT) normaalialueella (paikallinen laboratorioalue).

2. Aiheiden on täytettävä demografisen vastaavuuden kriteerit, mukaan lukien:

   1. Kokonaispaino, joka on +/- 10 kg populaation mediaanista yhdistetyissä maksan vajaatoimintaryhmissä (kohortit 1 ja 2).
   2. Ikä, joka on +/- 5 vuotta yhdistettyjen maksan vajaatoimintaryhmien (kohortit 1 ja 2) populaation mediaanista.
3. Ei tunnettua tai epäiltyä maksan vajaatoimintaa.
4. Terve määritellään, kun ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on tunnistettu yksityiskohtaisen sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien verenpaineen (BP) ja pulssin (PR) mittauksen, 12 kytkentäisen EKG:n tai kliinisen laboratoriotestin perusteella.

Lisäkriteerit potilaille, joilla on heikentynyt maksan toiminta:

Maksan vajaatoimintaryhmiin (kohortit 1 ja 2) kuuluvien tutkimushenkilöiden on täytettävä seuraavat lisäkriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Täyttää muokatun Child-Pugh-luokituksen luokan B tai C kriteerit.
2. Diagnoosi maksan toimintahäiriöstä, joka johtuu hepatosellulaarisesta sairaudesta (eikä toissijainen akuutille meneillään olevalle hepatosellulaariselle prosessille), joka on dokumentoitu sairaushistorialla, fyysisellä tutkimuksella, maksan biopsialla, maksan ultraäänellä, tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI).
3. Tunnettu stabiili maksan vajaatoiminta, joka määritellään potilaan viimeaikaisen sairaushistorian perusteella dokumentoiduksi kliinisesti merkitsemättömäksi muutokseksi sairauden tilassa (esim. ei maksan vajaatoiminnan kliinisten oireiden pahenemista tai kokonaisbilirubiinin tai protrombiiniajan pahenemista) yli 50 %).
4. Stabiili lääkehoito määritellään siten, että uutta lääkettä ei aloiteta tai annosta ei vaihdeta seitsemän päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimustuotteen annostelua. Alkoholin väärinkäyttö on sallittua edellyttäen, että alkoholitestin tulokset ovat negatiiviset seulonnassa ja päivänä -1 ja tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan elämäntapaohjeita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto).
2. Virtsan huumetesti positiivinen. Maksan vajaatoimintaa sairastavat (kohortit 1 ja 2) voivat osallistua, jos heidän virtsan lääketesti on positiivinen lääkkeellä määrätylle aineelle, jonka ei odoteta häiritsevän glasdegibin PK:ta.
3. Raskaana olevat naiset; imettävät naiset; hedelmälliset miespuoliset koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty käyttämään vähintään yhtä tässä protokollassa esitettyä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja vähintään 90 päivää glasdegibi-annoksen jälkeen, ja pidättäytyvät siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen ajan Tutki ja vähintään 90 päivää glasdegib-annoksen jälkeen.
4. Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
5. Noin 1 pint (500 ml) tai enemmän verenluovutus 56 päivän sisällä ennen annostelua.
6. Ei halua tai pysty noudattamaan elämäntapavaatimuksia.
7. Koehenkilöt, jotka ovat tutkimuksen suorittamiseen suoraan osallistuvia tutkimuspaikan henkilöstön jäseniä ja heidän perheenjäseniään, tutkijan muuten valvomia työpaikan henkilöstön jäseniä tai tutkimushenkilöitä, jotka ovat Pfizerin työntekijöitä, jotka osallistuvat suoraan tutkimuksen suorittamiseen.
8. Tunnettu herkkyys glasdegibille.
9. Hoito tutkimuslääkkeellä 30 päivän (tai paikallisen tarpeen mukaan) tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen glasdegibiannosta (sen mukaan kumpi on pidempi).
10. Koehenkilöt, joilla on ollut positiivisia tuloksia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV).
11. Muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien äskettäin (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai poikkeavuus laboratorioissa, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tuomion mukaan tutkijan, tekisi aiheesta sopimatonta osallistua tähän tutkimukseen.

Muut poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on normaali maksan toiminta:

Lisäksi tutkimukseen ei oteta mukaan normaalin maksan toiminnan kohortin (kohortti 3) koehenkilöitä, joilla on jokin seuraavista:

1. Todisteet tai historia kliinisesti merkittävistä hematologisista, munuaisten, endokriinisten, keuhkojen, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuonisairauksista, maksan, psykiatrisista, neurologisista tai allergisista sairauksista (mukaan lukien lääkeallergiat, jotka katsottiin merkityksellisiksi tähän tutkimukseen osallistumisen kannalta, mutta eivät tuolloin hoitamattomia, oireettomia, kausiluonteisia allergioita annostelusta).
2. Säännöllinen alkoholinkäyttö yli 7 annosta/viikko naisilla tai 14 juomaa/viikko miehillä (1 juoma = 5 unssia (150 ml) viiniä tai 12 unssia (360 ml) olutta tai 1,5 unssia (45 ml) väkevää alkoholia ) 6 kuukauden kuluessa seulonnasta.
3. Seulontapaine makuuasennossa => 140 mm Hg (systolinen) tai => 90 mm Hg (diastolinen) vähintään 5 minuutin makuuasennon jälkeen. Jos verenpaine on => 140 mm Hg (systolinen) tai => 90 mm Hg (diastolinen), verenpaine tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulee käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.
4. 12-kytkentäinen EKG, joka osoittaa QTcF:n >450 ms tai QRS-välin >120 ms seulonnassa. Jos QTcF ylittää 450 ms tai QRS yli 120 ms, EKG tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen QTcF- tai QRS-arvon keskiarvoa tulee käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.
5. Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden ja ravintolisien käyttö 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä lasdegib-annosta. Poikkeuksena asetaminofeeni/parasetamoli voidaan käyttää annoksina = < 1 g/vrk. Sellaisten reseptivapaiden lääkkeiden rajoitettu käyttö, joiden ei uskota vaikuttavan koehenkilön turvallisuuteen tai tutkimuksen kokonaistuloksiin, voidaan sallia tapauskohtaisesti sponsorin hyväksynnän jälkeen. Rohdosvalmisteiden ja hormonikorvaushoidon on oltava lopetettu vähintään 28 päivää ennen tutkimusvalmisteen annosta.
6. Potilaat, joilla on ollut tai joilla on tällä hetkellä positiivisia tuloksia hepatiitti B:stä tai hepatiitti C:stä, mukaan lukien hepatiitti B:n pinta-antigeeni (HepBsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aine (HepBcAb) tai hepatiitti C -vasta-aine (HCVAb).

Muut poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on heikentynyt maksan toiminta:

Lisäksi tutkimukseen ei oteta mukaan potilaita, jotka kuuluvat maksan vajaatoimintaryhmiin (kohortit 1 ja 2), joilla on jokin seuraavista:

1. Muu kliinisesti merkittävä sairaus, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeelle tai joka voi vaikuttaa glasdegibin PK-arvoon (stabiilit, krooniset, hallinnassa olevat häiriöt, kuten verenpainetauti ja diabetes, voivat olla hyväksyttäviä).
2. Maksasyöpä ja hepatorenaalinen oireyhtymä tai elinajanodote <1 vuosi.
3. Kävi porta-caval-shunttileikkauksen. HUOMAA: Koehenkilöt, joilla on transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shunt (TIPS), ovat sallittuja, jos he täyttävät Child-Pugh-luokituskriteerit
4. Aiemmin ollut maha-suolikanavan verenvuotoa, joka johtuu joko ruokatorven suonikohjuista tai mahahaavoista alle kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista.
5. Kaikki kliinisesti merkittävät laboratorioarvojen poikkeamat, paitsi ne parametrit, joihin maksan vajaatoiminta vaikuttaa. Koska munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden maksan toiminta saattaa muuttua, koehenkilöillä on oltava arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR), joka on korjattu heidän kehon pinta-alaan => 75 ml/min perustuen Munuaissairauden ruokavalion muutos (MDRD) -yhtälöön. , ja tarvittaessa kelpoisuuden arvioimiseksi sallitaan yksi toisto.
6. Kliinisesti aktiivisen vaiheen 3 tai 4 enkefalopatian esiintyminen.
7. Vaikea hallitsematon askites ja/tai pleuraeffuusio.
8. Verenpaineen seulonta => 160 mm Hg (systolinen) tai => 90 mm Hg (diastolinen) vähintään 5 minuutin makuuasennon jälkeen. Jos alkupaine on => 160 mm Hg (systolinen) tai => 90 mm Hg (diastolinen), verenpaine tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulee käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.
9. Seulonta makuuasennossa 12-kytkentäinen EKG, jossa QTcF >470 ms tai QRS-väli >120 ms. Jos alkuperäinen QTcF ylittää 470 ms tai QRS ylittää 120 ms, EKG tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen QTcF- tai QRS-arvon keskiarvoa tulee käyttää tutkittavan kelpoisuuden määrittämiseen.
10. Ruoan, lääkkeiden tai ravintolisien käyttö, jotka voivat vaikuttaa glasdegibin PK-arvoon 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen glasdegibin annosta. Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden ei uskota vaikuttavan tutkittavan turvallisuuteen ja jotka ovat lääketieteellisesti välttämättömiä maksasairauden ja muiden olemassa olevien ja/tai samanaikaisten stabiilien samanaikaisten sairauksien hoidossa ja ylläpitämisessä, on sallittu toimeksiantajan luvalla. Sellaisten reseptivapaiden lääkkeiden rajoitettu käyttö, joiden ei uskota vaikuttavan koehenkilön turvallisuuteen tai tutkimuksen kokonaistuloksiin, voidaan sallia tapauskohtaisesti sponsorin luvalla. Rohdosvalmisteiden ja hormonikorvaushoidon on oltava lopetettu vähintään 28 päivää ennen tutkimusvalmisteen annosta.
11. Minkä tahansa seuraavista elintarvikkeista tai lääkkeistä, joiden tiedetään inhiboivan CYP3A4:ää, samanaikainen käyttö (ota yhteyttä sponsoriin, jos olet epävarma siitä, kuuluuko ruoka tai lääke johonkin yllä olevista luokista) 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen glasdegibiannoksen, kunnes viimeinen PK-näytteenotto on saatu päätökseen. Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien käyttö sisältää, mutta ei rajoittuen: amprenaviiri, aprepitantti, atatsanaviiri, bosepreviiri, siprofloksasiini, klaritromysiini, konivaptaani, darunaviiri, delavirdiini, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, fosamprenaviiri, indinaviriini, ketrakonatsoli, ketrakonatsoli, indinaviri, itra mibefradiili, mikonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, troleandomysiini, verapamiili, vorikonatsoli, greippimehu tai greippi-/greippisukuiset sitrushedelmät (esim. pomelosorange). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua. Kaikkien samanaikaisten lääkkeiden on oltava sponsorin hyväksymiä.
12. Minkä tahansa seuraavista elintarvikkeista tai lääkkeistä, joiden tiedetään indusoivan CYP3A4:ää, samanaikainen käyttö (käänny sponsorin kanssa, jos olet epävarma siitä, kuuluuko ruoka tai lääke johonkin yllä olevista luokista) 12 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen tutkimustuotteen annos, kunnes viimeinen PK-näytteenotto on saatu päätökseen. Vahvat tai kohtalaiset CYP3A4:n indusoijat sisältävät, mutta eivät rajoitu: avasimibi, bosentaani, karbamatsepiini, efavirentsi, etraviriini, felbamaatti, modafiniili, nafsilliini, nevirapiini, fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni, rifabutiini, rifampiini, rifapentiini ja st. Kaikkien samanaikaisten lääkkeiden on oltava sponsorin hyväksymiä.
13. Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, Torsades de Pointes -oireyhtymä tai kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä.
14. PPI-lääkkeiden, mukaan lukien esomepratsolin, lansopratsolin, omepratsolin, pantopratsolin ja rabepratsolin, käyttö 5 päivän sisällä ennen glasdegibin antopäivää (päivä 1).
15. Koehenkilöt pidättäytyvät ottamasta laktuloosia tai muita lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa ripulia tai liiallisia (> 2) suolen liikkeitä päivässä 12 tuntia ennen glasdegibin antoa ja 12 tuntia annostuksen jälkeen.