Une étude pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du Glasdegib

Critère d'intégration:

1. Sujets féminins en bonne santé ou atteints d'insuffisance hépatique en âge de procréer et/ou sujets masculins qui, au moment du dépistage, sont âgés de 18 à 75 ans inclus.

2. Les sujets féminins en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :

   1. Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; avec un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant l'état post-ménopausique ;
   2. Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ;
   3. Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée. Tous les autres sujets féminins (y compris les femmes ayant subi une ligature des trompes) sont considérés comme en âge de procréer.
3. Indice de masse corporelle (IMC) de 17,5 à 40 kg/m2 ; et un poids corporel total> 50 kg (110 lb).
4. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet (ou un représentant légal) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
5. Sujets qui sont disposés et capables de se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets ayant une fonction hépatique normale :

Les sujets de la cohorte à fonction hépatique normale (cohorte 3) doivent être considérés comme en bonne santé et répondre à tous les critères d'inclusion supplémentaires suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Aucune insuffisance hépatique connue ou suspectée sur la base des tests de la fonction hépatique, de l'albumine et du temps de prothrombine, définie comme suit :

   1. ALT et AST <= limite supérieure de la normale (LSN) ;
   2. Bilirubine totale <= 1,5 × LSN ; les sujets ayant des antécédents de syndrome de Gilbert peuvent faire mesurer la bilirubine directe et seraient éligibles pour cette étude à condition que le taux de bilirubine directe ne dépasse pas 0,5 mg/dL ;
   3. Phosphatase alcaline <= LSN ;
   4. Albumine dans la plage normale (gammes de laboratoire locales);
   5. Temps de prothrombine (PT) dans la plage normale (plages de laboratoire locales).

2. Les sujets doivent répondre aux critères de correspondance démographique, notamment :

   1. Un poids corporel total qui est de +/- 10 kg de la médiane de la population des cohortes d'insuffisance hépatique regroupées (cohortes 1 et 2).
   2. Un âge qui est de +/- 5 ans de la médiane de la population des cohortes d'insuffisance hépatique regroupées (cohortes 1 et 2).
3. Pas d'insuffisance hépatique connue ou suspectée.
4. Sain est défini comme aucune anomalie cliniquement pertinente identifiée par des antécédents médicaux détaillés, un examen physique complet, y compris la mesure de la pression artérielle (TA) et du pouls (PR), un ECG à 12 dérivations ou des tests de laboratoire clinique.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets présentant une fonction hépatique altérée :

Les sujets des cohortes d'insuffisance hépatique (cohortes 1 et 2) doivent répondre aux critères d'inclusion supplémentaires suivants pour être éligibles à l'inscription à l'essai :

1. Satisfaire aux critères de la classe B ou C de la classification Child-Pugh modifiée.
2. Un diagnostic de dysfonctionnement hépatique dû à une maladie hépatocellulaire (et non secondaire à un processus hépatocellulaire aigu en cours) documenté par des antécédents médicaux, un examen physique, une biopsie hépatique, une échographie hépatique, une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM).
3. Insuffisance hépatique stable connue, définie comme aucun signe de changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au cours des 30 derniers jours, tel que documenté par les antécédents médicaux récents du sujet (p. ex., aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou du temps de prothrombine de plus de 50 %).
4. Régime médicamenteux stable défini comme ne pas commencer un nouveau médicament ou changer de posologie dans les sept jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du produit expérimental. Les antécédents d'abus d'alcool sont autorisés à condition que les résultats du test d'alcoolémie soient négatifs au dépistage et au jour -1, et que le sujet soit disposé et capable de respecter les directives de style de vie.

Critère d'exclusion:

1. Toute condition pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, gastrectomie).
2. Un test de dépistage urinaire positif. Les sujets atteints d'insuffisance hépatique (cohortes 1 et 2) seront éligibles pour participer si leur test de dépistage urinaire est positif avec un médicament pour une substance prescrite qui ne devrait pas interférer avec la pharmacocinétique du glasdegib.
3. Sujets féminins enceintes ; sujets féminins allaitants; sujets masculins fertiles qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace comme indiqué dans ce protocole pendant la durée de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dose de glasdegib et, s'abstenir de don de sperme pendant la durée de la Étude et pendant au moins 90 jours après la dose de glasdegib.
4. Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
5. Don de sang d'environ 1 pinte (500 ml) ou plus dans les 56 jours précédant l'administration.
6. Refus ou incapacité de se conformer aux Exigences relatives au mode de vie.
7. Sujets qui sont des membres du personnel du site expérimental directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, des membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur, ou des sujets qui sont des employés de Pfizer directement impliqués dans la conduite de l'étude.
8. Antécédents de sensibilité connue au glasdegib.
9. Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours (ou tel que déterminé par les exigences locales) ou 5 demi-vies précédant la dose de glasdegib (selon la plus longue).
10. Sujets ayant des antécédents ou des résultats positifs actuels pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées suicidaires récentes (au cours de la dernière année) ou actives ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, dans le jugement de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets ayant une fonction hépatique normale :

De plus, les sujets de la cohorte à fonction hépatique normale (cohorte 3) présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'essai :

1. Preuve ou antécédents de maladies hématologiques, rénales, endocriniennes, pulmonaires, gastro-intestinales, cardiovasculaires, hépatiques, psychiatriques, neurologiques ou allergiques cliniquement significatives (y compris les allergies médicamenteuses jugées pertinentes pour la participation à cette étude, mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de dosage).
2. Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 7 verres/semaine pour les femmes ou 14 verres/semaine pour les hommes (1 verre = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 onces (45 ml) d'alcool fort ) dans les 6 mois suivant le dépistage.
3. Dépistage TA en décubitus => 140 mm Hg (systolique) ou => 90 mm Hg (diastolique), après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal. Si la TA est => 140 mm Hg (systolique) ou => 90 mm Hg (diastolique), la TA doit être répétée deux fois de plus et la moyenne des trois valeurs de TA doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet.
4. ECG à 12 dérivations démontrant un QTcF> 450 msec ou un intervalle QRS> 120 msec lors du dépistage. Si QTcF dépasse 450 msec, ou QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété deux fois de plus et la moyenne des trois valeurs QTcF ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet.
5. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre et de compléments alimentaires dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de lasdegib. Exceptionnellement, l'acétaminophène/paracétamol peut être utilisé à des doses =<1 g/jour. L'utilisation limitée de médicaments en vente libre qui ne sont pas censés affecter la sécurité des sujets ou les résultats globaux de l'étude peut être autorisée au cas par cas après l'approbation du promoteur. Les suppléments à base de plantes et l'hormonothérapie substitutive doivent avoir été interrompus au moins 28 jours avant la dose du produit expérimental.
6. Sujets ayant des antécédents ou des résultats positifs actuels pour l'hépatite B ou l'hépatite C, y compris l'antigène de surface de l'hépatite B (HepBsAg), l'anticorps de base de l'hépatite B (HepBcAb) ou l'anticorps de l'hépatite C (HCVAb).

Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets présentant une fonction hépatique altérée :

De plus, les sujets des cohortes d'insuffisance hépatique (cohortes 1 et 2) présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'essai :

1. Autre maladie cliniquement significative qui contre-indique le médicament à l'étude ou qui peut affecter la pharmacocinétique du glasdegib (des troubles stables, chroniques et contrôlés tels que l'hypertension et le diabète peuvent être acceptables).
2. Carcinome hépatique et syndrome hépatorénal ou espérance de vie < 1 an.
3. Chirurgie de shunt porto-cave subie. REMARQUE : Les sujets avec un shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS) sont autorisés à condition qu'ils répondent aux critères de classification de Child-Pugh
4. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale due à des varices oesophagiennes ou à des ulcères peptiques moins d'un mois avant l'entrée à l'étude.
5. Toute anomalie de laboratoire cliniquement significative, à l'exception des paramètres influencés par l'insuffisance hépatique. En raison du potentiel d'altération de la fonction hépatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les sujets doivent avoir un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) corrigé pour leur surface corporelle de => 75 ml/min sur la base de l'équation de la modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) , avec une seule répétition autorisée pour évaluer l'éligibilité, si nécessaire.
6. Présence d'encéphalopathie de stade 3 ou 4 cliniquement active.
7. Ascite sévère non contrôlée et/ou épanchement pleural.
8. Dépistage tension artérielle => 160 mm Hg (systolique) ou => 90 mm Hg (diastolique), après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal. Si la TA initiale est => 160 mm Hg (systolique) ou => 90 mm Hg (diastolique), la TA doit être répétée deux fois de plus et la moyenne des trois valeurs de TA doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet.
9. Dépistage ECG à 12 dérivations en décubitus dorsal démontrant QTcF> 470 msec ou un intervalle QRS> 120 msec. Si le QTcF initial dépasse 470 msec, ou si le QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété deux fois de plus et la moyenne des trois valeurs QTcF ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet.
10. Utilisation d'aliments, de médicaments ou de compléments alimentaires susceptibles d'affecter la PK du glasdegib dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la dose de glasdegib. L'utilisation de médicaments qui ne sont pas censés affecter la sécurité du sujet et qui sont médicalement nécessaires pour le traitement et l'entretien d'une maladie hépatique et d'autres conditions comorbides stables préexistantes et/ou concomitantes est autorisée avec l'approbation du promoteur. L'utilisation limitée de médicaments en vente libre qui ne sont pas censés affecter la sécurité des sujets ou les résultats globaux de l'étude peut être autorisée au cas par cas avec l'approbation du promoteur. Les suppléments à base de plantes et l'hormonothérapie substitutive doivent avoir été interrompus au moins 28 jours avant la dose du produit expérimental.
11. Utilisation concomitante de l'un des aliments ou médicaments suivants connus pour inhiber le CYP3A4 (consultez le promoteur en cas de doute quant à savoir si un aliment ou un médicament appartient à l'une des catégories ci-dessus) dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la dose de glasdegib, jusqu'à la fin du dernier prélèvement d'échantillon PK. L'utilisation d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 comprend, mais sans s'y limiter : amprénavir, aprépitant, atazanavir, bocéprévir, ciprofloxacine, clarithromycine, conivaptan, darunavir, delavirdine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil, miconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, troléandomycine, vérapamil, voriconazole, jus de pamplemousse ou agrumes apparentés au pamplemousse/pamplemousse (p. ex. oranges de Séville, pomelos). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée. Tous les médicaments concomitants doivent être approuvés par le promoteur.
12. Utilisation concomitante de l'un des aliments ou médicaments suivants connus pour induire le CYP3A4 (consultez le promoteur en cas de doute quant à savoir si un aliment ou un médicament appartient à l'une des catégories ci-dessus) dans les 12 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la dose de produit expérimental, jusqu'à la fin du dernier prélèvement d'échantillon PK. Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 comprennent, mais sans s'y limiter : avasimibe, bosentan, carbamazépine, éfavirenz, étravirine, felbamate, modafinil, nafcilline, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine et millepertuis. Tous les médicaments concomitants doivent être approuvés par le promoteur.
13. Sujets atteints du syndrome du QT long congénital, antécédents médicaux de torsades de pointes ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives.
14. Utilisation d'IPP, y compris, mais sans s'y limiter, l'ésoméprazole, le lansoprazole, l'oméprazole, le pantoprazole et le rabéprazole, dans les 5 jours précédant le jour de la dose de glasdegib (jour 1).
15. Les sujets s'abstiendront de prendre du lactulose ou d'autres médicaments pouvant entraîner une diarrhée ou des selles excessives (> 2) par jour dans les 12 heures précédant l'administration du glasdegib et 12 heures après l'administration.