Studie k hodnocení vlivu jaterního poškození na farmakokinetiku Glasdegibu

Kritéria pro zařazení:

1. Zdravé nebo hepatálně postižené ženské subjekty s potenciálem neplodit dítě a/nebo muži, kteří jsou v době screeningu ve věku 18 až 75 let včetně.

2. Neplodné ženy musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; se sérovou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav;
   2. podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
   3. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní ženy (včetně žen s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) 17,5 až 40 kg/m2; a celkovou tělesnou hmotnost >50 kg (110 lb).
4. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo jeho zákonný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie.
5. Subjekty, které jsou ochotné a schopné dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Další kritéria pro zařazení pro subjekty s normální funkcí jater:

Subjekty v kohortě s normální funkcí jater (Kohorta 3) musí být považovány za zdravé a musí splňovat všechna následující další kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé pro zařazení do studie:

1. Žádné známé nebo suspektní poškození jater na základě jaterních testů, albuminu a protrombinového času, definovaného následovně:

   1. ALT a AST <= horní hranice normálu (ULN);
   2. Celkový bilirubin <= 1,5 × ULN; jedinci s anamnézou Gilbertova syndromu mohou mít měřen přímý bilirubin a byli by způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že hladina přímého bilirubinu není vyšší než 0,5 mg/dl;
   3. alkalická fosfatáza <= ULN;
   4. albumin v normálním rozmezí (rozsahy místní laboratoře);
   5. Protrombinový čas (PT) v normálním rozmezí (rozsahy v místní laboratoři).

2. Subjekty musí splňovat kritéria demografické shody, včetně:

   1. Celková tělesná hmotnost, která je +/- 10 kg mediánu populace sdružených kohort s poruchou funkce jater (Kohorty 1 a 2).
   2. Věk, který je +/- 5 let mediánu populace sdružených kohort s poruchou funkce jater (Kohorty 1 a 2).
3. Žádné známé nebo suspektní poškození jater.
4. Zdravý je definován jako žádné klinicky významné abnormality identifikované podrobnou anamnézou, úplným fyzikálním vyšetřením, včetně měření krevního tlaku (BP) a tepové frekvence (PR), 12svodového EKG nebo klinických laboratorních testů.

Další kritéria pro zařazení pro subjekty s poruchou funkce jater:

Subjekty v kohortách s poruchou funkce jater (Kohorty 1 a 2) musí splňovat následující další kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé pro zařazení do studie:

1. Splňte kritéria pro třídu B nebo C upravené klasifikace Child-Pugh.
2. Diagnóza jaterní dysfunkce způsobená hepatocelulárním onemocněním (a ne sekundární k jakémukoli akutnímu probíhajícímu hepatocelulárnímu procesu) dokumentovaná anamnézou, fyzikálním vyšetřením, jaterní biopsií, ultrazvukem jater, počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI).
3. Známé stabilní poškození jater, definované jako žádné známky klinicky významné změny stavu onemocnění během posledních 30 dnů, jak je dokumentováno nedávnou anamnézou subjektu (např. žádné zhoršení klinických známek poškození jater nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinového času o více než 50 %).
4. Stabilní lékový režim definovaný jako nezahájení nového léku nebo změna dávkování během sedmi dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před dávkováním hodnoceného produktu. Anamnéza zneužívání alkoholu je přípustná za předpokladu, že výsledky testu na alkohol jsou negativní při screeningu a v den -1 a subjekt je ochoten a schopen dodržovat zásady životního stylu.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léku (např. gastrektomie).
2. Pozitivní test na drogy v moči. Subjekty s poruchou funkce jater (skupiny 1 a 2) se budou moci zúčastnit, pokud bude jejich test na drogy v moči pozitivní s lékem na předepsanou látku, u které se neočekává, že interferuje s PK glasdegibu.
3. Těhotné ženy; kojící ženské subjekty; plodní muži, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 90 dnů po dávce glasdegibu a po dobu trvání studie se zdrží dárcovství spermií Studie a po dobu nejméně 90 dnů po dávce glasdegibu.
4. Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
5. Darování krve přibližně 1 pinta (500 ml) nebo více během 56 dnů před podáním dávky.
6. Neochota nebo neschopnost splnit požadavky na životní styl.
7. Subjekty, které jsou zaměstnanci výzkumného pracoviště přímo zapojeni do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, členové personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo subjekty, které jsou zaměstnanci společnosti Pfizer přímo zapojenými do provádění studie.
8. Anamnéza známé citlivosti na glasdegib.
9. Léčba hodnoceným lékem během 30 dnů (nebo podle místních požadavků) nebo 5 poločasů před podáním dávky glasdegibu (podle toho, co je delší).
10. Subjekty s anamnézou nebo současnými pozitivními výsledky na virus lidské imunodeficience (HIV).
11. Jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího, by způsobilo, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.

Další vylučovací kritéria pro subjekty s normální funkcí jater:

Kromě toho nebudou do studie zahrnuti jedinci v kohortě s normální funkcí jater (Kohorta 3) vykazující některý z následujících stavů:

1. Důkaz nebo anamnéza klinicky významných hematologických, renálních, endokrinních, plicních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, jaterních, psychiatrických, neurologických nebo alergických onemocnění (včetně lékových alergií považovaných za relevantní pro účast v této studii, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v té době dávkování).
2. Historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 7 nápojů/týden u žen nebo 14 nápojů/týden u mužů (1 nápoj = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unce (45 ml) tvrdého alkoholu ) do 6 měsíců od Screeningu.
3. Screening TK vleže => 140 mm Hg (systolický) nebo => 90 mm Hg (diastolický), po alespoň 5 minutách klidu vleže. Pokud je TK => 140 mm Hg (systolický) nebo => 90 mm Hg (diastolický), TK by se měl opakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr ze tří hodnot TK.
4. 12svodové EKG prokazující QTcF >450 ms nebo QRS interval >120 ms při screeningu. Pokud QTcF překročí 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr tří hodnot QTcF nebo QRS.
5. Užívání léků na předpis nebo bez předpisu a doplňků stravy během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou lasdegibu. Výjimečně může být acetaminofen/paracetamol použit v dávkách =<1 g/den. Omezené používání léků bez předpisu, u kterých se nepředpokládá, že ovlivňují bezpečnost subjektu nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu po schválení sponzorem. Bylinné doplňky a hormonální substituční léčba musí být přerušena nejméně 28 dní před dávkou hodnoceného přípravku.
6. Subjekty s anamnézou nebo současnými pozitivními výsledky na hepatitidu B nebo hepatitidu C, včetně povrchového antigenu hepatitidy B (HepBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (HepBcAb) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCVAb).

Další vylučovací kritéria pro subjekty s poruchou funkce jater:

Kromě toho nebudou do studie zahrnuti jedinci v kohortách s poruchou funkce jater (Kohorty 1 a 2), kteří mají některou z následujících příznaků:

1. Jiné klinicky významné onemocnění, které kontraindikuje studovaný lék nebo které může ovlivnit PK glasdegibu (mohou být přijatelné stabilní, chronické, kontrolované poruchy, jako je hypertenze a diabetes).
2. Karcinom jater a hepatorenální syndrom nebo očekávaná délka života <1 rok.
3. Podstoupil operaci porta-caval shuntu. POZNÁMKA: Subjekty s transjugulárním intrahepatickým portosystémovým zkratem (TIPS) jsou povoleny za předpokladu, že splňují kritéria klasifikace Child-Pugh
4. Anamnéza gastrointestinálního krvácení buď v důsledku jícnových varixů nebo peptických vředů méně než jeden měsíc před vstupem do studie.
5. Jakákoli klinicky významná laboratorní abnormalita s výjimkou parametrů ovlivněných poruchou funkce jater. Vzhledem k možnosti změny jaterních funkcí u pacientů s poruchou funkce ledvin musí mít subjekty odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) upravenou pro plochu povrchu těla => 75 ml/min na základě rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) , přičemž je v případě potřeby povoleno jediné opakování k posouzení způsobilosti.
6. Přítomnost klinicky aktivní encefalopatie stupně 3 nebo 4.
7. Těžký nekontrolovaný ascites a/nebo pleurální výpotek.
8. Screening krevního tlaku => 160 mm Hg (systolický) nebo => 90 mm Hg (diastolický) po alespoň 5 minutách klidu na zádech. Pokud je počáteční TK => 160 mm Hg (systolický) nebo => 90 mm Hg (diastolický), TK by se měl opakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr ze tří hodnot TK.
9. Screening 12svodového EKG vleže na zádech prokazující QTcF >470 ms nebo QRS interval >120 ms. Pokud počáteční QTcF překročí 470 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr tří hodnot QTcF nebo QRS.
10. Užívání potravin, léků nebo doplňků stravy, které mohou ovlivnit FK glasdegibu během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dávkou glasdegibu. Použití léků, o kterých se nevěří, že ovlivňují bezpečnost subjektu a které jsou z lékařského hlediska nezbytné pro léčbu a udržování jaterního onemocnění a dalších již existujících a/nebo souběžných stabilních komorbidních stavů, je povoleno se souhlasem zadavatele. Omezené používání léků bez předpisu, u kterých se nepředpokládá, že ovlivňují bezpečnost subjektu nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu se souhlasem sponzora. Bylinné doplňky a hormonální substituční léčba musí být přerušena nejméně 28 dní před dávkou hodnoceného přípravku.
11. Současné užívání kterékoli z následujících potravin nebo léků, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4 (pokud si nejste jisti, zda potravina nebo lék spadají do některé z výše uvedených kategorií, poraďte se se sponzorem) během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dávku glasdegibu, až do dokončení posledního odběru PK vzorku. Použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 zahrnuje, ale není omezeno na: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacin, klarithromycin, conivaptan, darunavir, delavirdin, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, keporazolopintovirdin, mibefradil, mikonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, troleandomycin, verapamil, vorikonazol, grapefruitová šťáva nebo grapefruit/grapefruit příbuzné citrusové plody (např. sevillské pomeranče, pomelos). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno. Všechny souběžně podávané léky musí být schváleny sponzorem.
12. Současné užívání kterékoli z následujících potravin nebo léků, o kterých je známo, že indukují CYP3A4 (v případě pochybností, zda potravina nebo lék spadají do některé z výše uvedených kategorií, se poraďte se sponzorem) během 12 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dávku hodnoceného přípravku, až do dokončení posledního odběru PK vzorku. Silné nebo středně silné induktory CYP3A4 zahrnují, ale nejsou omezeny na: avasimib, bosentan, karbamazepin, efavirenz, etravirin, felbamát, modafinil, nafcilin, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, strift. Všechny souběžné léky musí být schváleny sponzorem.
13. Subjekty s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, anamnézou Torsades de Pointes nebo klinicky významnými ventrikulárními arytmiemi.
14. Použití PPI, včetně, ale bez omezení, esomeprazolu, lansoprazolu, omeprazolu, pantoprazolu a rabeprazolu během 5 dnů před dnem podání dávky glasdegibu (den 1).
15. Subjekty se zdrží užívání laktulózy nebo jiných léků, které by mohly vést k průjmu nebo mít nadměrné (>2) pohyby střev za den během 12 hodin před podáním glasdegibu a 12 hodin po podání dávky.