Исследование по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику глаздегиба

Критерии включения:

1. Здоровые или страдающие печеночной недостаточностью субъекты женского пола, не способные к деторождению, и/или субъекты мужского пола, возраст которых на момент скрининга составляет от 18 до 75 лет включительно.

2. Субъекты женского пола с недетородным потенциалом должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины; при уровне сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подтверждающем постменопаузальное состояние;
   2. Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию;
   3. Медицински подтвержденная недостаточность яичников. Все другие субъекты женского пола (включая женщин с перевязками маточных труб) считаются способными к деторождению.
3. Индекс массы тела (ИМТ) от 17,5 до 40 кг/м2; и общая масса тела> 50 кг (110 фунтов).
4. Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что субъект (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
5. Субъекты, которые желают и могут соблюдать все запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Дополнительные критерии включения для субъектов с нормальной функцией печени:

Субъекты из когорты с нормальной функцией печени (когорта 3) должны считаться здоровыми и соответствовать всем следующим дополнительным критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Отсутствие известной или предполагаемой печеночной недостаточности на основании функциональных тестов печени, альбуминового и протромбинового времени, определяемой следующим образом:

   1. АЛТ и АСТ <= верхняя граница нормы (ВГН);
   2. Общий билирубин <= 1,5 × ВГН; у субъектов с синдромом Жильбера в анамнезе может быть измерен прямой билирубин, и они будут иметь право на участие в этом исследовании при условии, что уровень прямого билирубина не превышает 0,5 мг/дл;
   3. Щелочная фосфатаза <= ВГН;
   4. Альбумин в пределах нормы (локальные лабораторные показатели);
   5. Протромбиновое время (ПВ) в пределах нормы (локальные лабораторные показатели).

2. Субъекты должны соответствовать критериям демографического соответствия, в том числе:

   1. Общая масса тела, составляющая +/- 10 кг медианы объединенных когорт с печеночной недостаточностью (группы 1 и 2).
   2. Возраст, который составляет +/- 5 лет от среднего значения для населения объединенных когорт с печеночной недостаточностью (когорты 1 и 2).
3. Отсутствие известных или подозреваемых нарушений функции печени.
4. Здоровый определяется как отсутствие клинически значимых отклонений, выявленных на основании подробного анамнеза, полного физикального обследования, включая измерение артериального давления (АД) и частоты пульса (ЧП), ЭКГ в 12 отведениях или клинических лабораторных исследований.

Дополнительные критерии включения для субъектов с нарушением функции печени:

Субъекты в когортах с печеночной недостаточностью (когорты 1 и 2) должны соответствовать следующим дополнительным критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Удовлетворяют критериям класса B или C модифицированной классификации Чайлд-Пью.
2. Диагноз печеночной дисфункции из-за гепатоцеллюлярного заболевания (а не вторичного по отношению к какому-либо острому продолжающемуся гепатоцеллюлярному процессу), подтвержденный историей болезни, физикальным обследованием, биопсией печени, ультразвуковым исследованием печени, компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).
3. Известная стабильная печеночная недостаточность, определяемая как отсутствие признаков клинически значимого изменения состояния заболевания в течение последних 30 дней, что подтверждается недавним анамнезом субъекта (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения общего билирубина или протромбинового времени). более чем на 50%).
4. Стабильный режим приема лекарственного средства определяется как отсутствие начала приема нового препарата или изменения дозировки в течение семи дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы исследуемого продукта. Злоупотребление алкоголем в анамнезе допустимо при условии, что результаты теста на алкоголь отрицательные при скрининге и в День -1, а субъект желает и может соблюдать рекомендации по образу жизни.

Критерий исключения:

1. Любое состояние, которое может повлиять на всасывание лекарств (например, гастрэктомия).
2. Положительный тест мочи на наркотики. Субъекты с печеночной недостаточностью (группы 1 и 2) будут иметь право на участие, если их анализ мочи на наркотики будет положительным с лекарством для прописанного вещества, которое, как ожидается, не будет влиять на фармакокинетику глаздегиба.
3. беременные женщины; кормящие женщины; фертильные субъекты мужского пола, которые не желают или не могут использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции, как указано в этом протоколе, на время исследования и в течение как минимум 90 дней после дозы гласдегиба и воздерживаются от донорства спермы на время исследования. Исследование и в течение как минимум 90 дней после приема дозы гласдегиба.
4. История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
5. Донорство крови в объеме около 1 пинты (500 мл) или более в течение 56 дней до введения дозы.
6. Нежелание или неспособность соблюдать Требования к образу жизни.
7. Субъекты, которые являются сотрудниками исследовательского центра, непосредственно участвующими в проведении исследования, и члены их семей, сотрудники исследовательского центра, иным образом контролируемые исследователем, или субъекты, которые являются сотрудниками Pfizer, непосредственно участвующими в проведении исследования.
8. Известная чувствительность к гласдегибу в анамнезе.
9. Лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней (или в соответствии с местными требованиями) или 5 периодов полувыведения, предшествующих дозе гласдегиба (в зависимости от того, что дольше).
10. Субъекты с историей или текущими положительными результатами на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделало бы субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.

Дополнительные критерии исключения для субъектов с нормальной функцией печени:

Кроме того, в исследование не будут включены субъекты из когорты с нормальной функцией печени (когорта 3), имеющие любой из следующих признаков:

1. Доказательства или история клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, печеночных, психиатрических, неврологических или аллергических заболеваний (включая лекарственные аллергии, которые считаются значимыми для участия в этом исследовании, но исключая нелеченные, бессимптомные, сезонные аллергии на тот момент). дозирования).
2. История регулярного употребления алкоголя, превышающая 7 порций в неделю для женщин или 14 порций в неделю для мужчин (1 порция = 5 унций (150 мл) вина или 12 унций (360 мл) пива или 1,5 унции (45 мл) крепких напитков. ) в течение 6 месяцев после скрининга.
3. Скрининг АД в положении лежа => 140 мм рт. ст. (систолическое) или => 90 мм рт. ст. (диастолическое) после не менее 5 минут отдыха в положении лежа. Если АД => 140 мм рт. ст. (систолическое) или => 90 мм рт. ст. (диастолическое), АД следует повторить еще два раза и использовать среднее из трех значений АД для определения приемлемости субъекта.
4. ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая QTcF > 450 мс или интервал QRS > 120 мс при скрининге. Если QTcF превышает 450 мс или QRS превышает 120 мс, ЭКГ следует повторить еще два раза, а среднее из трех значений QTcF или QRS следует использовать для определения пригодности субъекта.
5. Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств и пищевых добавок в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы лаздегиба. В качестве исключения можно использовать ацетаминофен/парацетамол в дозах <1 г/сут. Ограниченное использование безрецептурных препаратов, которые, как считается, не влияют на безопасность субъекта или общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае после одобрения спонсором. Прием травяных добавок и заместительная гормональная терапия должны быть прекращены по крайней мере за 28 дней до приема дозы исследуемого продукта.
6. Субъекты с историей или текущими положительными результатами на гепатит B или гепатит C, включая поверхностный антиген гепатита B (HepBsAg), ядро ​​гепатита B (HepBcAb) или антитело гепатита C (HCVAb).

Дополнительные критерии исключения для субъектов с нарушением функции печени:

Кроме того, в исследование не будут включены субъекты из когорт с печеночной недостаточностью (когорты 1 и 2), имеющие любое из следующих состояний:

1. Другие клинически значимые заболевания, при которых противопоказаны исследуемые препараты или которые могут повлиять на фармакокинетику гласдегиба (могут быть допустимы стабильные, хронические, контролируемые расстройства, такие как артериальная гипертензия и диабет).
2. Карцинома печени и гепаторенальный синдром или ожидаемая продолжительность жизни <1 года.
3. Перенес операцию портокавального шунтирования. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с трансъюгулярным внутрипеченочным портосистемным шунтом (TIPS) допускаются при условии, что они соответствуют критериям классификации Чайлд-Пью.
4. История желудочно-кишечного кровотечения из-за варикозного расширения вен пищевода или пептической язвы менее чем за один месяц до включения в исследование.
5. Любые клинически значимые лабораторные отклонения, за исключением параметров, на которые влияет печеночная недостаточность. Из-за возможного изменения функции печени у пациентов с почечной недостаточностью у субъектов должна быть расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) с поправкой на площадь поверхности их тела => 75 мл/мин на основании уравнения модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD). , с однократным повторением, разрешенным для оценки приемлемости, если это необходимо.
6. Наличие клинически активной энцефалопатии 3 или 4 стадии.
7. Тяжелый неконтролируемый асцит и/или плевральный выпот.
8. Скрининговое артериальное давление => 160 мм рт. ст. (систолическое) или => 90 мм рт. ст. (диастолическое) после не менее 5 минут отдыха на спине. Если начальное АД => 160 мм рт. ст. (систолическое) или => 90 мм рт. ст. (диастолическое), АД следует повторить еще два раза, а среднее из трех значений АД следует использовать для определения пригодности субъекта.
9. Скрининг ЭКГ в 12 отведениях в положении лежа, демонстрирующий QTcF > 470 мс или интервал QRS > 120 мс. Если начальная продолжительность QTcF превышает 470 мс или QRS превышает 120 мс, ЭКГ следует повторить еще два раза, а среднее из трех значений QTcF или QRS следует использовать для определения приемлемости субъекта.
10. Использование продуктов питания, лекарств или пищевых добавок, которые могут повлиять на фармакокинетику глаздегиба в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до приема дозы глаздегиба. Использование лекарств, которые, как считается, не влияют на безопасность субъекта и необходимы с медицинской точки зрения для лечения и поддержания заболевания печени и других ранее существовавших и/или сопутствующих стабильных сопутствующих заболеваний, разрешено с одобрения спонсора. Ограниченное использование безрецептурных препаратов, которые, как считается, не влияют на безопасность субъекта или общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае с одобрения спонсора. Прием травяных добавок и заместительная гормональная терапия должны быть прекращены по крайней мере за 28 дней до приема дозы исследуемого продукта.
11. Одновременный прием любого из следующих пищевых продуктов или лекарств, которые, как известно, ингибируют CYP3A4 (проконсультируйтесь со спонсором, если вы сомневаетесь, относится ли продукт или лекарство к какой-либо из вышеперечисленных категорий) в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дозу гласдегиба до завершения сбора последней фармакокинетической пробы. Use of strong or moderate CYP3A4 inhibitors includes but is not limited to: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacin, clarithromycin, conivaptan, darunavir, delavirdine, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, верапамил, вориконазол, грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту (например, севильские апельсины, помело). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола. Все сопутствующие лекарства должны быть одобрены спонсором.
12. Одновременное употребление любого из следующих пищевых продуктов или лекарств, которые, как известно, индуцируют CYP3A4 (проконсультируйтесь со спонсором, если вы сомневаетесь, относится ли продукт или лекарство к какой-либо из вышеперечисленных категорий) в течение 12 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дозу исследуемого препарата до завершения сбора последней пробы фармакокинетики. Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются ими: авасимиб, бозентан, карбамазепин, эфавиренц, этравирин, фелбамат, модафинил, нафциллин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и зверобой. Все сопутствующие лекарства должны быть одобрены спонсором.
13. Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, историей болезни Torsades de Pointes или клинически значимыми желудочковыми аритмиями.
14. Использование ИПП, включая, помимо прочего, эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол, в течение 5 дней до дня приема гласдегиба (день 1).
15. Субъекты должны воздерживаться от приема лактулозы или других лекарств, которые могут привести к диарее или чрезмерным (> 2) дефекациям в день в течение 12 часов до приема гласдегиба и 12 часов после приема.