En studie for å evaluere effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til Glasdegib

Inklusjonskriterier:

1. Friske eller leversvekkede kvinnelige forsøkspersoner som ikke er fødedyktige og/eller mannlige forsøkspersoner som på tidspunktet for screening er mellom 18 og 75 år inklusive.

2. Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   1. Oppnådd postmenopausal status, definert som følger: opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak; med et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå som bekrefter postmenopausal tilstand;
   2. Har gjennomgått en dokumentert hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi;
   3. Har medisinsk bekreftet ovariesvikt. Alle andre kvinnelige forsøkspersoner (inkludert kvinner med tubal ligering) anses å være i fertil alder.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) på 17,5 til 40 kg/m2; og en total kroppsvekt >50 kg (110 lb).
4. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen (eller en juridisk representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
5. Forsøkspersoner som er villige og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ytterligere inklusjonskriterier for forsøkspersoner med normal leverfunksjon:

Forsøkspersoner i den normale leverfunksjonskohorten (kohort 3) må betraktes som friske og oppfylle alle følgende tilleggskriterier for å være kvalifisert for registrering i studien:

1. Ingen kjent eller mistenkt nedsatt leverfunksjon basert på leverfunksjonstester, albumin og protrombintid, definert som følgende:

   1. ALT og AST <= øvre normalgrense (ULN);
   2. Totalt bilirubin <= 1,5 × ULN; personer med en historie med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og vil være kvalifisert for denne studien forutsatt at det direkte bilirubinnivået ikke er høyere enn 0,5 mg/dL;
   3. Alkalisk fosfatase <= ULN;
   4. Albumin innenfor normalområdet (lokale laboratorieområder);
   5. Protrombintid (PT) innenfor normalområdet (lokale laboratorieområder).

2. Emner må oppfylle kriteriene for demografisk samsvar, inkludert:

   1. En total kroppsvekt som er +/- 10 kg av populasjonsmedianen for de sammenslåtte kohortene med nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2).
   2. En alder som er +/- 5 år av populasjonsmedianen for de sammenslåtte kohortene med nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2).
3. Ingen kjent eller mistenkt nedsatt leverfunksjon.
4. Frisk er definert som ingen klinisk relevante abnormiteter identifisert av en detaljert sykehistorie, full fysisk undersøkelse, inkludert blodtrykk (BP) og pulsfrekvens (PR) måling, 12 avlednings-EKG eller kliniske laboratorietester.

Ytterligere inklusjonskriterier for forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon:

Forsøkspersoner i kohorter med nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2) må oppfylle følgende tilleggskriterier for å være kvalifisert for registrering i studien:

1. Oppfyll kriteriene for klasse B eller C i den modifiserte Child-Pugh-klassifiseringen.
2. En diagnose av leverdysfunksjon på grunn av hepatocellulær sykdom (og ikke sekundært til noen akutt pågående hepatocellulær prosess) dokumentert ved sykehistorie, fysisk undersøkelse, leverbiopsi, leverultralyd, datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI).
3. Kjent stabil leversvikt, definert som ingen tegn på klinisk signifikant endring i sykdomsstatus i løpet av de siste 30 dagene, som dokumentert av pasientens nylige sykehistorie (f.eks. ingen forverrede kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon, eller ingen forverring av total bilirubin- eller protrombintid med mer enn 50 %).
4. Stabilt legemiddelregime definert som ikke å starte et nytt legemiddel eller endre dose innen syv dager eller fem halveringstider (den som er lengst) før doseringen av forsøksproduktet. Historie om alkoholmisbruk er tillatt forutsatt at resultatene av alkoholtesten er negative ved screening og på dag -1, og forsøkspersonen er villig og i stand til å følge retningslinjene for livsstil.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tilstand som muligens påvirker medikamentabsorpsjonen (f.eks. gastrektomi).
2. En positiv urin narkotikatest. Personer med nedsatt leverfunksjon (kohorte 1 og 2) vil være kvalifisert til å delta hvis urinprøven deres er positiv med et medikament for et foreskrevet stoff som ikke forventes å forstyrre PK av glasdegib.
3. Gravide kvinnelige emner; ammende kvinnelige emner; fertile mannlige forsøkspersoner som er uvillige eller ute av stand til å bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet i denne protokollen under varigheten av studien og i minst 90 dager etter glassdegib-dosen, og avstår fra sæddonasjon under varigheten av Undersøk og i minst 90 dager etter glassdegib-dosen.
4. Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
5. Bloddonasjon på ca. 1 halvliter (500 ml) eller mer innen 56 dager før dosering.
6. Uvillig eller ute av stand til å overholde livsstilskravene.
7. Forsøkspersoner som er ansatte på undersøkelsesstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet som på annen måte er overvåket av etterforskeren, eller emner som er Pfizer-ansatte direkte involvert i gjennomføringen av studien.
8. Historie med kjent følsomhet for glasdegib.
9. Behandling med et forsøkslegemiddel innen 30 dager (eller som bestemt av det lokale kravet) eller 5 halveringstider før dosen av glasdegib (den som er lengst).
10. Personer med en historie med eller nåværende positive resultater for humant immunsviktvirus (HIV).
11. Annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter dommen av etterforskeren, ville gjøre emnet upassende for å delta i denne studien.

Ytterligere eksklusjonskriterier for forsøkspersoner med normal leverfunksjon:

I tillegg vil ikke forsøkspersoner i den normale leverfunksjonskohorten (kohort 3) som presenterer noe av følgende bli inkludert i studien:

1. Bevis eller historie med klinisk signifikant hematologisk, nyre, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, nevrologisk eller allergisk sykdom (inkludert medikamentallergier som anses som relevante for deltakelse i denne studien, men ekskluderer ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier på det tidspunktet av dosering).
2. Historikk med vanlig alkoholforbruk over 7 drinker/uke for kvinner eller 14 drinker/uke for menn (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1,5 ounces (45 ml) brennevin ) innen 6 måneder etter screening.
3. Screening av ryggliggende BP => 140 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), etter minst 5 minutters liggende hvile. Hvis BP er => 140 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), bør BP gjentas to ganger til og gjennomsnittet av de tre BP-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering.
4. 12-avlednings-EKG som viser QTcF >450 msek eller et QRS-intervall >120 msek ved screening. Hvis QTcF overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas to ganger til, og gjennomsnittet av de tre QTcF- eller QRS-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering.
5. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler og kosttilskudd innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av lasdegib. Som et unntak kan acetaminophen/paracetamol brukes i doser på =<1 g/dag. Begrenset bruk av reseptfrie medisiner som ikke antas å påvirke pasientsikkerheten eller de generelle resultatene av studien kan tillates fra sak til sak etter godkjenning fra sponsor. Urtetilskudd og hormonbehandling må ha blitt avbrutt minst 28 dager før dosen av forsøksproduktet.
6. Personer med en historie med eller nåværende positive resultater for hepatitt B eller hepatitt C, inkludert hepatitt B overflateantigen (HepBsAg), hepatitt B kjerneantistoff (HepBcAb) eller hepatitt C antistoff (HCVAb).

Ytterligere eksklusjonskriterier for forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon:

I tillegg vil ikke forsøkspersoner i kohorter med nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2) som har noe av følgende bli inkludert i studien:

1. Annen klinisk signifikant sykdom som kontraindiserer studiemedisin eller som kan påvirke PK av glasdegib (stabile, kroniske, kontrollerte lidelser som hypertensjon og diabetes kan være akseptable).
2. Leverkarsinom og hepatorenalt syndrom eller forventet levealder <1 år.
3. Gjennomgått porta-caval shunt-operasjon. MERK: Personer med en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) er tillatt forutsatt at de oppfyller Child-Pugh-klassifiseringskriteriene
4. Anamnese med gastrointestinal blødning enten på grunn av esophageal varicer eller peptiske sår mindre enn en måned før studiestart.
5. Enhver klinisk signifikant laboratorieavvik med unntak av de parameterne som er påvirket av nedsatt leverfunksjon. På grunn av potensialet for endring av leverfunksjonen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, må forsøkspersonene ha en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) korrigert for kroppsoverflatearealet på => 75 ml/min basert på modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) ligningen , med en enkelt gjentakelse tillatt for å vurdere kvalifisering, om nødvendig.
6. Tilstedeværelse av klinisk aktiv stadium 3 eller 4 encefalopati.
7. Alvorlig ukontrollert ascites og/eller pleural effusjon.
8. Screening av blodtrykk => 160 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), etter minst 5 minutters liggende hvile. Hvis initial BP er => 160 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), bør BP gjentas to ganger til og gjennomsnittet av de tre BP-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering.
9. Screening av liggende 12-avlednings-EKG som viser QTcF >470 msek eller et QRS-intervall >120 msek. Hvis initial QTcF overstiger 470 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas to ganger til, og gjennomsnittet av de tre QTcF- eller QRS-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering.
10. Bruk av mat, legemidler eller kosttilskudd som kan påvirke PK av glasdegib innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før dosen av glasdegib. Bruk av medisiner som ikke antas å påvirke pasientsikkerheten og som er medisinsk nødvendig for behandling og vedlikehold av leversykdom og andre eksisterende og/eller samtidige stabile komorbide tilstander er tillatt med godkjenning av sponsor. Begrenset bruk av reseptfrie medisiner som ikke antas å påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller de generelle resultatene av studien kan tillates fra sak til sak med godkjenning fra sponsor. Urtetilskudd og hormonbehandling må ha blitt avbrutt minst 28 dager før dosen av forsøksproduktet.
11. Samtidig bruk av noen av følgende matvarer eller legemidler kjent for å hemme CYP3A4 (konsulter sponsoren hvis du er i tvil om en matvare eller et legemiddel faller inn under noen av de ovennevnte kategoriene) innen 7 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dosen av glasdegib, inntil den siste PK-prøvesamlingen er fullført. Bruk av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere inkluderer, men er ikke begrenset til: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloksacin, klaritromycin, conivaptan, darunavir, delavirdin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, i fosamprenavira,azole, fosamprenavir,azole, invirmat, itkonipra,azol, vir, mibefradil, mikonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycin, troleandomycin, verapamil, voriconazol, grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterte sitrusfrukter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomelo). Aktuell bruk av disse medisinene (hvis aktuelt), for eksempel 2 % ketokonazolkrem, er tillatt. Alle samtidige medisiner må godkjennes av sponsor.
12. Samtidig bruk av noen av følgende matvarer eller legemidler som er kjent for å indusere CYP3A4 (konsulter sponsoren hvis du er i tvil om en matvare eller et legemiddel faller inn under noen av de ovennevnte kategoriene) innen 12 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dosen av undersøkelsesproduktet, inntil den siste PK-prøvesamlingen er fullført. Sterke eller moderate CYP3A4-induktorer inkluderer, men er ikke begrenset til: avasimibe, bosentan, karbamazepin, efavirenz, etravirin, felbamat, modafinil, nafcillin, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, wort og St John' wort. All samtidig medisinering må godkjennes av sponsor.
13. Personer med medfødt lang QT-syndrom, medisinsk historie med Torsades de Pointes eller klinisk signifikante ventrikulære arytmier.
14. Bruk av PPI, inkludert men ikke begrenset til esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol og rabeprazol, innen 5 dager før dagen for glassdegib-dosen (dag 1).
15. Pasienter vil avstå fra å ta laktulose eller andre medisiner som kan føre til diaré eller ha overdreven (>2) tarmbevegelser per dag innen 12 timer før glassdegib-dosering og 12 timer etter dosering.