Een studie om het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van Glasdegib te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Gezonde vrouwelijke proefpersonen of proefpersonen met leverfunctiestoornis die geen kinderen kunnen krijgen en/of mannelijke proefpersonen die op het moment van de screening tussen de 18 en 75 jaar oud zijn.

2. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

   1. Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; met een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau dat de postmenopauzale toestand bevestigt;
   2. een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan;
   3. U heeft medisch bevestigd ovarieel falen. Alle andere vrouwelijke proefpersonen (inclusief vrouwen met tubaligaties) worden geacht zwanger te kunnen worden.
3. Body mass index (BMI) van 17,5 tot 40 kg/m2; en een totaal lichaamsgewicht van meer dan 50 kg (110 lb).
4. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
5. Proefpersonen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Aanvullende opnamecriteria voor proefpersonen met een normale leverfunctie:

Proefpersonen in het cohort met normale leverfunctie (cohort 3) moeten als gezond worden beschouwd en aan alle volgende aanvullende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Geen bekende of vermoede leverfunctiestoornis op basis van leverfunctietesten, albumine- en protrombinetijd, gedefinieerd als volgt:

   1. ALAT en ASAT <= bovengrens van normaal (ULN);
   2. Totaal bilirubine <= 1,5 × ULN; proefpersonen met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen direct bilirubine laten meten en komen in aanmerking voor deze studie op voorwaarde dat het directe bilirubinegehalte niet hoger is dan 0,5 mg/dL;
   3. Alkalische fosfatase <= ULN;
   4. Albumine binnen het normale bereik (lokale laboratoriumbereiken);
   5. Protrombinetijd (PT) binnen het normale bereik (lokaal laboratoriumbereik).

2. Onderwerpen moeten voldoen aan de criteria voor demografische afstemming, waaronder:

   1. Een totaal lichaamsgewicht van +/- 10 kg van de populatiemediaan van de gepoolde cohorten met leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2).
   2. Een leeftijd die +/- 5 jaar is van de populatiemediaan van de gepoolde cohorten met leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2).
3. Geen bekende of vermoede leverfunctiestoornis.
4. Gezond wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk (BP) en hartslag (PR) meting, 12 afleidingen ECG of klinische laboratoriumtests.

Aanvullende opnamecriteria voor proefpersonen met een verminderde leverfunctie:

Proefpersonen in de cohorten met leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2) moeten voldoen aan de volgende aanvullende inclusiecriteria om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Voldoen aan de criteria voor klasse B of C van de gewijzigde Child-Pugh-classificatie.
2. Een diagnose van leverdisfunctie als gevolg van hepatocellulaire ziekte (en niet secundair aan een acuut doorlopend hepatocellulair proces) gedocumenteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, leverbiopsie, hepatische echografie, computertomografie (CT) -scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
3. Bekende stabiele leverfunctiestoornis, gedefinieerd als geen bewijs van klinisch significante verandering in ziektestatus binnen de laatste 30 dagen, zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de proefpersoon (bijv. geen verergering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van de totale bilirubine- of protrombinetijd met meer dan 50%).
4. Stabiel medicijnregime gedefinieerd als het niet starten met een nieuw medicijn of het veranderen van de dosering binnen zeven dagen of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksproduct. Geschiedenis van alcoholmisbruik is toegestaan, op voorwaarde dat de resultaten van de alcoholtest negatief zijn bij de screening en op dag -1 en dat de proefpersoon bereid en in staat is zich te houden aan de richtlijnen voor levensstijl.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke aandoening die mogelijk de opname van geneesmiddelen beïnvloedt (bijv. Gastrectomie).
2. Een positieve urinedrugstest. Proefpersonen met een leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2) komen in aanmerking voor deelname als hun urinetest positief is voor een geneesmiddel voor een voorgeschreven stof waarvan niet wordt verwacht dat het de farmacokinetiek van glasdegib verstoort.
3. Zwangere vrouwelijke proefpersonen; vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke proefpersonen die niet bereid of niet in staat zijn om ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in dit protocol voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de glasdegib-dosis, en zich onthouden van spermadonatie voor de duur van de studie. Studie en gedurende ten minste 90 dagen na de glasdegib-dosis.
4. Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
5. Bloeddonatie van ongeveer 1 pint (500 ml) of meer binnen 56 dagen voorafgaand aan de dosering.
6. Niet willen of kunnen voldoen aan de Lifestyle Eisen.
7. Proefpersonen die medewerkers van de onderzoekslocatie zijn die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, stafleden van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of proefpersonen die Pfizer-werknemers zijn die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
8. Geschiedenis van bekende gevoeligheid voor glasdegib.
9. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosis glasdegib (welke van de twee het langst is).
10. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van of huidige positieve resultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
11. Andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, zou de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met een normale leverfunctie:

Bovendien zullen proefpersonen in het cohort met normale leverfunctie (cohort 3) die een van de volgende symptomen vertonen, niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelenallergieën die relevant worden geacht voor deelname aan deze studie, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op dat moment van doseren).
2. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 7 drankjes / week voor vrouwen of 14 drankjes / week voor mannen (1 drankje = 5 ounces (150 ml) wijn of 12 ounces (360 ml) bier of 1,5 ounces (45 ml) sterke drank ) binnen 6 maanden na screening.
3. Screening van bloeddruk in rugligging => 140 mm Hg (systolisch) of => 90 mm Hg (diastolisch), na ten minste 5 minuten rust in rugligging. Als de bloeddruk => 140 mm Hg (systolisch) of => 90 mm Hg (diastolisch) is, moet de bloeddruk nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie bloeddrukwaarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.
4. 12-afleidingen ECG met QTcF >450 msec of een QRS-interval >120 msec bij screening. Als QTcF langer is dan 450 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie QTcF- of QRS-waarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.
5. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept en voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis lasdegib. Bij wijze van uitzondering mag paracetamol/paracetamol worden gebruikt in doses van =<1 g/dag. Beperkt gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze geen invloed hebben op de veiligheid van de proefpersonen of op de algehele resultaten van het onderzoek, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor. Kruidensupplementen en hormoonvervangingstherapie moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksproduct zijn stopgezet.
6. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van of huidige positieve resultaten voor hepatitis B of hepatitis C, waaronder hepatitis B-oppervlakteantigeen (HepBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HepBcAb) of hepatitis C-antilichaam (HCVAb).

Aanvullende uitsluitingscriteria voor personen met een verminderde leverfunctie:

Bovendien zullen proefpersonen in de cohorten met leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2) die een van de volgende symptomen vertonen, niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Andere klinisch significante ziekte die een contra-indicatie vormt voor het onderzoeksgeneesmiddel of die de farmacokinetiek van glasdegib kan beïnvloeden (stabiele, chronische, gecontroleerde stoornissen zoals hypertensie en diabetes kunnen acceptabel zijn).
2. Levercarcinoom en hepatorenaal syndroom of levensverwachting <1 jaar.
3. Porta-cavale shuntoperatie ondergaan. OPMERKING: proefpersonen met een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze voldoen aan de Child-Pugh-classificatiecriteria
4. Geschiedenis van gastro-intestinale bloeding, hetzij als gevolg van slokdarmvarices of maagzweren, minder dan een maand voorafgaand aan deelname aan de studie.
5. Elke klinisch significante laboratoriumafwijking behalve die parameters die worden beïnvloed door een leverfunctiestoornis. Vanwege de mogelijkheid van verandering van de leverfunctie bij patiënten met nierinsufficiëntie, moeten proefpersonen een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) gecorrigeerd voor hun lichaamsoppervlak hebben van => 75 ml/min op basis van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking , met een enkele herhaling toegestaan ​​om te beoordelen of u in aanmerking komt, indien nodig.
6. Aanwezigheid van klinisch actieve stadium 3 of 4 encefalopathie.
7. Ernstige ongecontroleerde ascites en/of pleurale effusie.
8. Screening bloeddruk => 160 mm Hg (systolisch) of => 90 mm Hg (diastolisch), na minstens 5 minuten rugligging. Als de initiële bloeddruk => 160 mm Hg (systolisch) of => 90 mm Hg (diastolisch) is, moet de bloeddruk nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie bloeddrukwaarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.
9. Screening van 12-afleidingen ECG in rugligging met QTcF >470 msec of een QRS-interval >120 msec. Als de initiële QTcF langer is dan 470 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie QTcF- of QRS-waarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt.
10. Gebruik van voedsel, medicijnen of voedingssupplementen die de farmacokinetiek van glasdegib kunnen beïnvloeden binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosis glasdegib. Het gebruik van medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze de veiligheid van de proefpersoon niet beïnvloeden en die medisch noodzakelijk zijn voor de behandeling en instandhouding van leveraandoeningen en andere reeds bestaande en/of gelijktijdige stabiele comorbide aandoeningen, zijn toegestaan ​​met toestemming van de sponsor. Beperkt gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze geen invloed hebben op de veiligheid van de proefpersoon of op de algehele resultaten van het onderzoek, kan per geval worden toegestaan ​​met goedkeuring van de sponsor. Kruidensupplementen en hormoonvervangingstherapie moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksproduct zijn stopgezet.
11. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende voedingsmiddelen of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen (raadpleeg de sponsor als u twijfelt of een voedingsmiddel of geneesmiddel in een van de bovenstaande categorieën valt) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosis glasdegib, tot de voltooiing van de laatste PK-monsterafname. Het gebruik van sterke of matige CYP3A4-remmers omvat, maar is niet beperkt tot: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacine, claritromycine, conivaptan, darunavir, delavirdine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, troleandomycine, verapamil, voriconazol, grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten (bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan. Alle gelijktijdige medicatie moet worden goedgekeurd door de sponsor.
12. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende voedingsmiddelen of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 induceren (raadpleeg de sponsor als u twijfelt of een voedingsmiddel of geneesmiddel in een van de bovenstaande categorieën valt) binnen 12 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosis onderzoeksproduct, tot de voltooiing van de laatste PK-monsterafname. Sterke of matige CYP3A4-inductoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot: avasimibe, bosentan, carbamazepine, efavirenz, etravirine, felbamaat, modafinil, nafcilline, nevirapine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifabutine, rifampicine, rifapentine en sint-janskruid. Alle gelijktijdige medicatie moet worden goedgekeurd door de sponsor.
13. Proefpersonen met aangeboren lang QT-syndroom, medische voorgeschiedenis van Torsades de Pointes of klinisch significante ventriculaire aritmieën.
14. Gebruik van PPI's, inclusief maar niet beperkt tot esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol en rabeprazol, binnen 5 dagen voorafgaand aan de dag van de glasdegib-dosis (dag 1).
15. Proefpersonen zullen zich onthouden van het innemen van lactulose of andere medicijnen die kunnen leiden tot diarree of een overmatige (>2) stoelgang per dag hebben binnen 12 uur voorafgaand aan de glasdegib-dosering en 12 uur na de dosering.