Tanulmány a májkárosodásnak a Glasdegib farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának értékelésére

Bevételi kritériumok:

1. Egészséges vagy károsodott májkárosodott, nem fogamzóképes női alanyok és/vagy férfi alanyok, akik a szűrés időpontjában 18 és 75 év közöttiek.

2. A nem fogamzóképes női alanyoknak az alábbi kritériumok közül legalább egynek meg kell felelniük:

   1. Elért posztmenopauzális állapot, a következőképpen definiálva: a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapra történő megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül; szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) szinttel, amely megerősíti a posztmenopauzális állapotot;
   2. dokumentált méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon esett át;
   3. Orvosilag igazolt petefészek-elégtelensége van. Minden más női alany (beleértve a petevezeték-lekötéssel rendelkező nőket is) fogamzóképes korúnak minősül.
3. testtömeg-index (BMI) 17,5-40 kg/m2; és a teljes testtömeg >50 kg (110 font).
4. Személyesen aláírt és keltezett, tájékozott beleegyező dokumentum bizonyítéka, amely jelzi, hogy a vizsgálati alanyt (vagy jogi képviselőjét) tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról.
5. Azok az alanyok, akik hajlandóak és képesek betartani az összes tervezett látogatást, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatot és egyéb vizsgálati eljárást.

További felvételi kritériumok normál májműködésű alanyokhoz:

A normál májfunkciójú kohorszba (3. kohorsz) tartozó alanyokat egészségesnek kell tekinteni, és meg kell felelniük az összes alábbi további felvételi kritériumnak, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatba való felvételre:

1. A májfunkciós tesztek, az albumin és a protrombin idő alapján nem ismert vagy gyanítható májkárosodás, az alábbiak szerint:

   1. ALT és AST <= a normál érték felső határa (ULN);
   2. Összes bilirubin <= 1,5 × ULN; azoknál az alanyoknál, akiknek anamnézisében Gilbert-szindróma szerepel, direkt bilirubint mértek, és alkalmasak lennének ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy a direkt bilirubinszint nem haladja meg a 0,5 mg/dl-t;
   3. Alkáli foszfatáz <= ULN;
   4. Albumin a normál tartományon belül (helyi laboratóriumi tartományok);
   5. A protrombin idő (PT) a normál tartományon belül (helyi laboratóriumi tartományok).

2. A tantárgyaknak meg kell felelniük a demográfiai egyezési kritériumoknak, többek között:

   1. Teljes testtömeg, amely +/- 10 kg az összesített májelégtelenségi kohorszok (1. és 2. kohorsz) populációs mediánjának.
   2. Életkor, amely +/- 5 év az összesített májelégtelenség-kohorsz (1. és 2. kohorsz) populációs mediánjához képest.
3. Nem ismert vagy gyanítható májkárosodás.
4. Egészségesnek minősül, ha a részletes kórelőzmény, teljes fizikális vizsgálat, beleértve a vérnyomás (BP) és pulzusszám (PR) mérését, 12 elvezetéses EKG vagy klinikai laboratóriumi vizsgálat alapján, nem azonosított klinikailag jelentős eltérést.

További felvételi kritériumok károsodott májműködésű alanyok számára:

A májkárosodásban szenvedő csoportokba (1. és 2. kohorsz) tartozó alanyoknak meg kell felelniük a következő további felvételi kritériumoknak ahhoz, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatba:

1. Megfelel a módosított Child-Pugh osztályozás B vagy C osztályának kritériumainak.
2. Hepatocelluláris betegség miatti májműködési zavar (és nem másodlagos akut hepatocelluláris folyamat miatt), amelyet kórtörténet, fizikális vizsgálat, májbiopszia, máj ultrahang, számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) dokumentálnak.
3. Ismert, stabil májkárosodás, amelyet úgy határoznak meg, hogy az alany közelmúltbeli kórtörténete alapján nincs bizonyíték klinikailag jelentős változásra a betegség állapotában az elmúlt 30 napon belül (pl. nem romlanak a májkárosodás klinikai tünetei, vagy nem romlik a teljes bilirubin vagy protrombin idő több mint 50%-kal).
4. Stabil gyógyszeres séma úgy definiálható, hogy a vizsgálati készítmény adagolását megelőző hét napon vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb) nem kezdenek új gyógyszert vagy nem módosítják az adagot. Az anamnézisben szereplő alkoholfogyasztás megengedhető, feltéve, hogy az alkoholteszt eredménye negatív a Szűréskor és a -1. napon, és az alany hajlandó és képes betartani az életmódra vonatkozó irányelveket.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. gyomoreltávolítás).
2. Pozitív vizelet drogteszt. Májkárosodásban szenvedő alanyok (1. és 2. kohorsz) akkor vehetnek részt a részvételen, ha vizelet-gyógyszer-tesztjük pozitív egy olyan felírt anyagra, amely várhatóan nem befolyásolja a glasdegib PK-ját.
3. Terhes női alanyok; szoptató nők; termékeny férfi alanyok, akik nem hajlandók vagy nem tudnak alkalmazni legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert, amint az ebben a protokollban körvonalazódik a vizsgálat időtartama alatt és legalább 90 napig a glasdegib dózis beadása után, és tartózkodjanak a sperma adományozásától a vizsgálat időtartama alatt. Vizsgálja meg és legalább 90 napig a glasdegib adagját követően.
4. Az anamnézisben szereplő heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia.
5. Körülbelül 1 pint (500 ml) vagy nagyobb véradás az adagolást megelőző 56 napon belül.
6. Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni az Életmód Követelményeknek.
7. Azok az alanyok, akik a vizsgálati helyszín munkatársai közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában, és családtagjaik, a helyszíni személyzet olyan tagjai, akiket egyébként a vizsgáló felügyel, vagy olyan alanyok, akik a Pfizer alkalmazottai közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában.
8. A glasdegibre való ismert érzékenység története.
9. Kezelés vizsgálati gyógyszerrel 30 napon belül (vagy a helyi igények szerint) vagy 5 felezési időn belül a glasdegib adagját megelőzően (amelyik hosszabb).
10. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg pozitív eredménnyel zárultak humán immundeficiencia vírus (HIV).
11. Egyéb akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt egy évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését és az ítéletben a vizsgálatot végző személy szerint alkalmatlanná tenné az alanyt a vizsgálatba való bekerülésre.

További kizárási kritériumok normál májműködésű alanyokhoz:

Ezenkívül a normál májfunkciójú kohorszba (3. kohorsz) tartozó alanyok, akiknél a következők bármelyike ​​jelentkezik, nem vesznek részt a vizsgálatban:

1. Klinikailag jelentős hematológiai, vese-, endokrin-, tüdő-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, máj-, pszichiátriai, neurológiai vagy allergiás betegségek bizonyítéka vagy kórtörténete (beleértve a vizsgálatban való részvétel szempontjából relevánsnak ítélt gyógyszerallergiákat is, de az adott időpontban kezeletlen, tünetmentes, szezonális allergiák kivételével az adagolás).
2. Heti 7 italt meghaladó rendszeres alkoholfogyasztás nőknél vagy heti 14 italnál férfiaknál (1 ital = 5 uncia (150 ml) bor vagy 12 uncia (360 ml) sör vagy 45 ml tömény ital ) a szűrést követő 6 hónapon belül.
3. Hanyatt fekvő vérnyomás szűrése => 140 Hgmm (szisztolés) vagy => 90 Hgmm (diasztolés), legalább 5 perc fekvő nyugalom után. Ha a vérnyomás => 140 Hgmm (szisztolés) vagy => 90 Hgmm (diasztolés), a vérnyomást még kétszer meg kell ismételni, és a három vérnyomásérték átlagát kell használni az alany alkalmasságának megállapításához.
4. 12 elvezetéses EKG, amely >450 msec QTcF-et vagy >120 msec QRS intervallumot mutat a szűréskor. Ha a QTcF meghaladja a 450 msec-et, vagy a QRS meghaladja a 120 msec-et, az EKG-t még kétszer meg kell ismételni, és a három QTcF vagy QRS érték átlagát kell használni az alany alkalmasságának meghatározásához.
5. Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek és étrend-kiegészítők használata 7 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a lasdegib első adagja előtt. Kivételként az acetaminofen/paracetamol =<1 g/nap dózisban alkalmazható. A szponzor jóváhagyását követően eseti alapon engedélyezhető olyan vény nélkül kapható gyógyszerek korlátozott használata, amelyekről feltételezhető, hogy nem befolyásolják az alany biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit. A gyógynövény-kiegészítőket és a hormonpótló terápiát a vizsgálati készítmény adagolása előtt legalább 28 nappal abba kell hagyni.
6. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében hepatitis B vagy hepatitis C, beleértve a hepatitis B felületi antigént (HepBsAg), a hepatitis B magantitestet (HepBcAb) vagy a hepatitis C antitestet (HCVAb) is pozitív eredménnyel jártak, vagy jelenleg is pozitív eredményeket értek el.

További kizárási kritériumok károsodott májműködésű alanyok számára:

Ezenkívül a májkárosodásban szenvedő betegek (1. és 2. kohorsz) olyan alanyai, akiknél a következők bármelyike ​​jelentkezik, nem vesznek részt a vizsgálatban:

1. Egyéb klinikailag jelentős betegség, amely ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának, vagy amely befolyásolhatja a glasdegib PK-ját (stabil, krónikus, kontrollált rendellenességek, például magas vérnyomás és cukorbetegség elfogadhatók lehetnek).
2. Májkarcinóma és hepatorenalis szindróma vagy a várható élettartam <1 év.
3. Porta-caval shunt műtéten esett át. MEGJEGYZÉS: A transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás shunttal (TIPS) rendelkező alanyok megengedettek, feltéve, hogy megfelelnek a Child-Pugh osztályozási kritériumoknak
4. Az anamnézisben előforduló gyomor-bélrendszeri vérzés nyelőcsővarixok vagy peptikus fekélyek miatt kevesebb mint egy hónappal a vizsgálatba való belépés előtt.
5. Bármilyen klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés, kivéve azokat a paramétereket, amelyeket a májkárosodás befolyásol. A vesekárosodásban szenvedő betegek májfunkciójának megváltozásának lehetősége miatt az alanyok becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) a testfelületükre => 75 ml/perc legyen a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) egyenlet alapján. , szükség esetén egyszeri ismétlés megengedett a jogosultság értékeléséhez.
6. Klinikailag aktív 3. vagy 4. stádiumú encephalopathia jelenléte.
7. Súlyos, ellenőrizetlen ascites és/vagy pleurális folyadékgyülem.
8. Vérnyomás szűrése => 160 Hgmm (szisztolés) vagy => 90 Hgmm (diasztolés), legalább 5 perces fekvőtámasz után. Ha a kezdeti vérnyomás => 160 Hgmm (szisztolés) vagy => 90 Hgmm (diasztolés), a vérnyomást még kétszer meg kell ismételni, és a három vérnyomásérték átlagát kell használni az alany alkalmasságának meghatározásához.
9. Hanyatt fekvő 12 elvezetéses EKG szűrése, QTcF >470 msec vagy QRS intervallum >120 msec. Ha a kezdeti QTcF meghaladja a 470 msec-et, vagy a QRS meghaladja a 120 msec-et, az EKG-t még kétszer meg kell ismételni, és a három QTcF vagy QRS érték átlagát kell használni az alany alkalmasságának meghatározásához.
10. Olyan élelmiszerek, gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők használata, amelyek a glasdegib adagolása előtt 7 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) befolyásolhatják a glasdegib PK-ját. A szponzor jóváhagyásával engedélyezett olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről úgy gondolják, hogy nem befolyásolják az alany biztonságát, és amelyek orvosilag szükségesek a májbetegség és más, már meglévő és/vagy egyidejű stabil társbetegségek kezeléséhez és fenntartásához. A szponzor jóváhagyásával eseti alapon engedélyezhető olyan vény nélkül kapható gyógyszerek korlátozott használata, amelyekről feltételezhető, hogy nem befolyásolják az alany biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit. A gyógynövény-kiegészítőket és a hormonpótló terápiát a vizsgálati készítmény adagolása előtt legalább 28 nappal abba kell hagyni.
11. Az alábbi élelmiszerek vagy gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4-et (konzultáljon a szponzorral, ha kétségei vannak arról, hogy egy élelmiszer vagy gyógyszer a fenti kategóriák valamelyikébe tartozik-e) 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a glasdegib adagját az utolsó PK mintagyűjtés befejezéséig. Erős vagy mérsékelt CYP3A4-inhibitorok alkalmazása magában foglalja, de nem kizárólagosan: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacin, klaritromicin, konivaptán, darunavir, delavirdin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fozamprenavir, indinavirin, ketrakonazol, indinavirin, ketrakon mibefradil, mikonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakinavir, telaprevir, telitromicin, troleandomicin, verapamil, vorikonazol, grapefruitlé vagy grapefruit/grapefruit-rokon citrusfélék (pl. pomelosoranges). Ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (ha alkalmazható), például 2% ketokonazol krém megengedett. Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszert a szponzornak jóvá kell hagynia.
12. Az alábbi élelmiszerek vagy gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy indukálják a CYP3A4-et (konzultáljon a szponzorral, ha kétségei vannak arról, hogy egy élelmiszer vagy gyógyszer a fenti kategóriák valamelyikébe tartozik) 12 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati készítmény adagját, az utolsó PK mintavétel befejezéséig. Az erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorok közé tartozik, de nem kizárólagosan: avaszimib, boszentán, karbamazepin, efavirenz, etravirin, felbamát, modafinil, nafcillin, nevirapin, fenobarbitál, fenitoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin és egyéb. Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszert a szponzornak jóvá kell hagynia.
13. Veleszületett hosszú QT-szindrómával, Torsades de Pointes kórtörténetében vagy klinikailag jelentős kamrai aritmiában szenvedő alanyok.
14. PPI-k használata, beleértve, de nem kizárólagosan az ezomeprazolt, a lansoprazolt, az omeprazolt, a pantoprazolt és a rabeprazolt, a glasdegib adagját megelőző 5 napon belül (1. nap).
15. Az alanyok tartózkodni fognak a laktulóz vagy más olyan gyógyszerek szedésétől, amelyek hasmenést okozhatnak, vagy túlzott (>2) székletürítést okozhatnak naponta a glasdegib adagolását megelőző 12 órában és az adagolást követő 12 órában.